抗结核药物性肝损害研究进展

.727.收稿日期：2010-02-24基金项目：北京市科技计划研发攻关类科研基金资助项目(D08050700640802)作者简介：安慧茹，女，博士研究生，副主任医师。*通讯作者，E-mail:[e-mail]文章编号：1001-8689(2010)10-0727-07抗结核药物性肝损害研究进展安慧茹1,2吴雪琼2,*(1北京市结核病胸部肿瘤研究所，北京101149；2解放军309医院，北京100091)摘要：含有异烟肼、利福平、吡嗪酰胺的6个月短程化疗是结核病控制的主要策略。但异烟肼、利福平、吡嗪酰胺均有潜在的肝毒性，均可导致药物性肝损害的发生，常常导致患者依从性下降，导致结核病治疗失败。本文就抗结核药物肝损害的发生率、病理学特征、临床表现、发病机制、危险因素和防治等方面进行综述。关键词：结核；肝毒性；抗结核药物中图分类号：R978.3文献标识码：AAntituberculosisdrugsandhepatotoxicityAnHui-ru1,2andWuXue-qiong2(1BeijingTBandThoracicTumorResearchInstitute,Beijing,101149;2DepartmentofTuberculosis,309thClinicalDivisionofChinesePLAGeneralHospital,Beijing100091)AbstractThecornerstoneoftuberculosismanagementisa6-monthcourseofisoniazid,rifampicinandpyrazinamide.Isoniazid,pyrazinamideandrifampicinhavepotentialhepatotoxicity,andcouldleadtodruginducedliverinjuryduringantituberculosischemotherapy.Theyoftennegativelyaffectthecompliance,whichmayhavenegativeconsequencesfortreatmentoutcome.Inthispaperwereviewtheincidence,pathologyandclinicalfeaturesofantituberculosisdrug-inducedhepatotoxicity,discussthemetabolismandmechanismsoftoxicityofisoniazid,rifampicinandpyrazinamide,anddescriberiskfactorsandmanagementofantituberculosisdrug-inducedhepatotoxicity.KeywordsTuberculosis;Hepatotoxicity;Drug抗结核药物的不良反应常常使治疗中断或方案更改，导致疗效降低和耐药等，直接影响结核病控制效果。抗结核药物的不良反应涉及肝、肾、皮肤、胃肠道、血液及神经系统等。其中药物性肝损害(drug-inducedliverinjury，DILI)昀为常见，严重者可致肝坏死甚至危及生命，是历来关注的焦点[1]。如何减轻或避免肝损害，使方案顺利完成，是抗结核化疗的关键问题。本文就抗结核药物性肝损害的概况、发病机制、影响因素、处置等问题进行综述，旨在提高对该问题的认识和处理能力。1概况短程督导化疗是当今结核病控制的主要策略。但其中3个关键药物—异烟肼、利福平和吡嗪酰胺均有潜在的肝脏毒性，可以导致DILI[2]。1.1发生率不同国家报告的抗结核药物性肝损害发生率从2.5%至34.9%不等[3-4]。这种差异可能与种族、社会经济状况、地理位置及研究者对DILI的诊断标准、中国抗生素杂志2010年10月第35卷第10期.728.抗结核药物性肝损害研究进展安慧茹等病毒性肝炎的流行、预防性治疗等因素相关。大多数DILI的报道来自欧洲、亚洲及美国，亚洲国家中以印度的发生率较高[5-7]。活动性结核病患者通常联合应用多种抗结核药物，故单一抗结核药物引起肝损害的报道较少，唯异烟肼例外。异烟肼常单独用于结核菌的预防性治疗，其中0.5%的患者血清转氨酶会显著升高[8-9]；单用利福平的患者中，1-2%出现肝损害[10]。吡嗪酰胺的主要副作用为肝脏毒性，它引起肝损害的频率比异烟肼或利福平高[5,11]。1950年代推荐剂量为每日40~70mg/kg，致血清转氨酶升高和有症状的肝炎发生率分别为20%和10%，甚至发生重症肝炎或肝坏死，故曾一度被淘汰。研究发现，吡嗪酰胺所致肝损害程度呈剂量依赖性，每天60mg/kg者60%出现肝损害；而40mg/kg者发生率仅2%。20~30mg/kg是相对安全的。每日用药的肝损害发生率大于每周2~3次间歇用药[12-13]。Steel等[14]总结认为异烟肼与利福平合用肝损害发生率明显高于两药单用。利福平和吡嗪酰胺联用时肝毒性明显增强(吡嗪酰胺超过每天30mg/kg时尤甚)[15]。异烟肼与利福平、吡嗪酰胺联用的肝损害发生率高于其他含异烟肼的方案[11,16]。乙胺丁醇与异烟肼、利福平合用不增加肝损害发生率[17]。1.2病理学特征动物和临床研究发现，异烟肼毒性代谢产物主要通过共价键结合肝细胞大分子物质引起肝细胞坏死和脂肪变性导致DILI[18]。肼做为异烟肼毒性代谢物之一，可以引起肝细胞脂肪变性、空泡形成和谷胱甘肽的消耗，多位于门静脉周围和小叶中心区[19]。利福平可引起一过性高胆红素血症，这并非利福平的毒性作用，而是干扰了胆红素排泄[20]，进而引起肝小叶中心坏死和胆汁郁积相混合的肝炎，表现为局限或弥漫肝细胞坏死与程度不等的胆汁郁积并存[21]。在利福平伍用吡嗪酰胺的肝损害死亡患者肝脏中可以发现桥接坏死、淋巴细胞浸润、局灶性胆汁郁积、过度肝纤维化和小结节性肝硬化[22]。1.3临床表现DILI可发生在抗结核化疗的任何时期，常常在昀初2个月内。主要表现为乏力、纳差、恶心、呕吐、上腹不适，重者伴黄疸甚至肝昏迷。临床表现、生化和组织学改变缺乏特异性，很难与病毒性肝炎鉴别。终止化疗后肝损害症状即会缓解，否则很可能导致死亡[23-24]。2发病机制抗结核药物引起肝损害的确切机制尚不十分清楚。肝脏是大多数药物的代谢转化场所，因此药物及其代谢产物很容易导致肝损害。发生机制大致分为两类，即肝细胞中毒和变态(过敏)反应。中毒性肝损伤时药物大部分经细胞色素P450(CYP450)氧化还原代谢，此过程产生的亲电子基、自由基等活性代谢产物通常与谷胱甘肽(GSH)结合而解毒。如过量服药或遗传性代谢异常，则代谢产物大量生成，耗竭肝内GSH，即发生肝细胞中毒性坏死。这种损伤是剂量依赖性的，可以预测。而免疫介导的变态反应或过敏性肝损害时，药物代谢生成的活性代谢产物与内源性蛋白质共价结合形成免疫复合物，转变为具有抗原性的活性代谢产物，从而引发机体的细胞免疫或体液免疫反应，导致肝损害。该损害仅发生在部分人，有以下特点：家族聚集性、非剂量依赖性、不可预测性、动物模型无法复制性、具有其他免疫异常特征和肝外组织器官损害的表现[25]。剂量依赖的肝毒性占多数，药物超敏反应为数较少。2.1异烟肼异烟肼引起的肝损害不属于超敏反应[26]，但与患者的体质有关，是不可预测的。在易发生DILI的个体表现为剂量依赖性，但对于其他患者，任何剂量的异烟肼均不会引起DILI[27]。异烟肼的活性代谢产物是大多数特异质患者发生DILI的主要原因[28]，而非异烟肼本身。异烟肼通过肝脏的N-乙酰基转移酶2(NAT2)的乙酰化作用生成乙酰异烟肼，后者水解为异烟酸和乙酰肼。一部分乙酰肼乙酰化成无毒的二乙酰肼，另一部分水解为肼。一小部分异烟肼可以直接水解为异烟酸和肼，后者可进一步乙酰化为乙酰异烟肼，这在慢反应基因型患者中所占比例更大。异烟肼代谢产物肼及乙酰肼被认为与其肝损害有关。乙酰肼在细胞色素P450酶的催化下被氧化为活性中间体(乙酰偶氮或其分解产物乙酰正离子和乙酰游离基)，该中间体与肝细胞内蛋白质、核酸等大分子物质共价结合，造成脂质过氧化，破坏肝细胞膜的完整性和膜的Ca2+-ATP酶系，使细胞内外环境Ca2+的稳态失衡，昀终造成肝细胞死亡。如与GSH共价结合，耗竭肝内GSH，即可发生中毒性肝细胞坏死。因此细胞色素P450含量高能增加异烟肼的肝毒性，而肝药酶活性降低能减轻异烟肼的肝毒性。肼也可直接与肝细胞发生过氧化反应引起肝损伤。这种肝损害是.729.剂量依赖性的，且可以预测。药物本身及其毒性代谢产物如亲电子基、氧自由基等有害活性物质，通常可经过谷胱甘肽结合、环氧化物水解及苯醌降解而失活[12,29]。药代动力学研究依据乙酰化速率的不同将人群分为快乙酰化者和慢乙酰化者。早期研究认为[30-31]快乙酰化者的乙酰化速度快，形成较多的乙酰肼，所以快乙酰化者的肝毒性要大于慢乙酰化者。但进一步研究发现[32-33]快乙酰化者转化异烟肼为乙酰肼的速度明显快于慢乙酰化者，通过进一步乙酰化转化为二乙酰肼，增加解毒效率，使得乙酰肼这种强肝毒性代谢物的前期物质得以分流。相反，在慢乙酰化者，从乙酰肼形成无毒性衍生物二乙酰肼的过程可能受阻，故有利于经细胞色素P450介导的代谢形成毒性更强的单乙酰肼衍生物，更容易引起肝损害。一项3000例患者的研究证明[34]，慢乙酰化者肝损害发生率为1.4%，而快乙酰化者为0.5%，血中肼的浓度也是慢乙酰化者为高。因此，可以设想：对于慢乙酰化者减少异烟肼量可以减少DILI的发生；对于快乙酰化者增加异烟肼量可以提高药物的早期杀菌活性，从而减少治疗失败的可能性[35]。研究表明[32,36]，细胞色素P4502E1(CYP2E1)基因的遗传多态性与抗结核药物性肝损害的关系非常密切。CYP2E1c1/c1基因型患者CYP2E1活性高，更容易导致DILI的发生。动物实验发现异烟肼和肼可以导致CYP2E1活性升高[37]。异烟肼抑制CYP1A2，2A6，2C19以及3A4活性[35,38]。据猜测CYP1A2与肼的解毒有关[37]。通过诱导和抑制这些酶的活性，异烟肼可以自发诱导肝损害的发生。氧化应激是否与抗结核药物性肝损害有关一直是争议的焦点。氧化应激是氧化及抗氧化失衡的结果。抗氧化剂和谷胱甘肽结合反应与活性氧的解毒有关[39]。给大鼠异烟肼和肼后发现还原型谷胱甘肽水平和谷胱甘肽S转移酶、过氧化氢酶、超氧化物歧化酶活性降低，证明氧化应激与异烟肼的肝损害有关[40-41]。在大鼠接受异烟肼和利福平后，N-乙酰半胱氨酸(含有巯基，可以使氧化型谷胱甘肽转化为还原型谷胱甘肽)的保肝作用更加支持氧化应激与抗结核药物性肝损害有关[42]。此外，在DILI的患者血清中发现低浓度的还原型谷胱甘肽水平和高浓度的丙二醛(氧化应激参数)水平也证实抗结核药物肝损害与氧化应激有关[41]。2.2利福平利福平的肝损害机制尚不清楚。尚无证据表明利福平代谢产生肝毒性物质。其主要代谢物是去乙酰利福平，与异烟肼和吡嗪酰胺相比，利福平的肝毒性较低。利福平属于大分子药物，主要经胆汁排泄，其胆汁中的浓度可为血浆的2000倍，它在肝细胞内干扰胆红质和葡萄糖醛酸的结合，并与胆红素发生竞争性排泄，使血中非结合性和结合性胆红素升高。早期研究发现，服利福平3h后血清胆红素水平即出现暂时性升高，24h后恢复正常。这种利福平竞争性抑制肝脏对胆红素的排泄作用不应被看作是利福平的肝脏毒性作用[43]。但在有基础肝病时易形成胆汁淤积性肝损害，损害程度与剂量相关。超大剂量利福平可引起肝细胞性黄疸及肝脏脂肪变性。利福平具有诱导肝脏多种代谢酶的作用[44]，加重配伍药物的肝毒性。如与异烟肼合用时，不仅肝损害发生率增高，而且程度重。可能与利福平在肝中去乙酰化，为异烟肼乙酰化提供了乙酰基，且利福平可诱导肝药酶加速乙酰异烟肼代谢为乙酰肼，因而明显增加异烟肼的肝毒性有关。利福平也可与抗逆转录病毒药物相互作用，影响这些药物的血浆浓度