抗肿瘤化学药物

抗肿瘤化学药物第一节肿瘤内科治疗概况•一肿瘤内科治疗的作用•肿瘤内科治疗是从姑息性治疗起步,主要治疗不适于手术\放疗的晚期播散性肿瘤患者,近年来在肿瘤的根治性治疗中起到了积极作用,通过肿瘤内科治疗或参与综合治疗而获得治愈的肿瘤患者逐渐增多.肿瘤综合治疗的研究和应用成为当前肿瘤治疗的主要方向,肿瘤内科治疗在其中其了重要作用.•二\肿瘤内科治疗的研究领域和方向•1\新抗肿瘤药物的疗效评定:多中心\多国家的协作研究加速了新药的临床应用,以及对于新\老抗肿瘤药物适应症,用药剂量,副作用处理等方面的探索.•2\基础研究和临床研究密切结合.•3\对于肿瘤耐药性方面的研究.•4\有效的联合化疗\新方法的研究及辅助化疗方案的研究•5\减轻药物不良反应,提高治疗耐受性方面的研究.•6\生物治疗方面的研究,提高患者集体的免疫功能.•7\综合治疗方面的研究,如配合手术\放疗等的新辅助化疗\辅助化疗,以及放疗增敏的研究.•8\基因治疗方面的研究等.•三WHO使用的疗效评定标准•(一)可测量的病变•1\完全缓解(completeremission，ＣＲ）：可见的肿瘤病变完全消失，维持时间４周以上．•2\部分缓解(partialremission，ＰＲ）：肿瘤病灶的昀大直径及其昀大的垂直横径的乘积缩小５０％以上，其他病灶无增大，没有新病灶出现，维持时间４周以上．•3\稳定(stabledisease，ＳＤ)或无变化(nochang，ＮＣ)：肿瘤病灶的昀大直径及其昀大的垂直横径的乘积缩小不足５０％或增大不超过２５％，没有新病灶出现，维持时间４周以上，称为稳定或无变化；若肿瘤缩小２５％以上但不足５０％，无新病灶出现，维持时间４周以上，称为好转或微效(minimalremission，ＭＲ)．•4\进展(progressiondisease，ＰＤ）：肿瘤病灶的上述两径乘积增大２５％以上或出现新的病灶．•（二）不可测量的病变•1\完全缓解(completeremission，ＣＲ）：所有的症状＼体征完全消失至少４周．•2\部分缓解(partialremission，ＰＲ）：估计肿瘤的大小减少５０％或大于５０％，至少４周．•3\无变化(nochang，ＮＣ)：病情无明显变化，估计肿瘤大小减少不足５０％增大不到２５％•4\进展(progressiondisease，ＰＤ）：出现新病灶，估计原有病灶增大２５或超过２５％．第二节肿瘤的化学治疗与护理总论•一化学治疗概述•(一)化学治疗的定义•1909年德国Ehailich首先提出化学治疗（简称化疗）的概念，是指对病源微生物感染＼寄生虫所引起的疾病及肿瘤，采用化学药物治疗的方法．理想的化疗药物应对源微生物＼寄生虫和肿瘤有高度选择性，而对机体毒性很小．从狭义上讲，现在化疗多指对于肿瘤的化学药物治疗．•（二）根治性化疗的定义•指将有效的抗肿瘤药物联合应用，以不同作用机制的药物，根据药物对细胞增殖周期的不同作用点及肿瘤的倍增时间，巧妙安排多种药物的应用顺序＼剂量强度＼周期时间＼周期次数，以及其他治疗手段适时参与，合理运作，达到对某些肿瘤根治的目的．•（三）化学治疗临床应用的四种方式•１＼晚期或播散性肿瘤的全身化疗•因缺乏其他有效治疗方法，常常一开始就采用化疗，近期的目标是取得缓解．这种化疗命名为“诱导化疗”．如开始采用的饿化疗方案失败，需哈用其他方案化疗时，常称之为“补救治疗”．化疗方法可以是口服或静脉给予化疗药物，平阳霉素＼甲氨蝶呤可以肌注给药．•２＼辅助化疗•指在采取有效的局部治疗（手术或放疗后，主要针对可能存在的微小转移癌灶，为防止复发转移而进行的化疗．•辅助化疗的原则•（１）应选择有效的化疗药物•（２）肿瘤已被手术或放疗清除•（３）术后应尽早化疗•（４）应给予患者可耐受的昀大化疗剂量•（５）化疗应持续一定时间•（６）化疗应间断进行，尽可能减少免疫抑制的发生•３＼新辅助化疗•又称为起始化疗，指对临床表现为局限性肿瘤，可用局部治疗手段者，在手术或放疗前先使用化疗．对新辅助化疗有效的肿瘤有：软组织肉瘤＼骨肉瘤＼肛门癌＼膀胱癌＼喉癌＼食管癌以及晚期局限性乳腺癌．新辅助化疗目的•（１）希望化疗后局部肿瘤缩小，从而可减少切除范围，缩小手术造成的伤残，甚至可考虑保守外科治疗或以放疗代替外科手术。•（2）新辅助化疗可以避免体内潜伏的转移灶在原发灶切除后1-7天内由于体内肿瘤总量减少而加速生长。•（3）可以避免体内残留的肿瘤在手术后因凝血机制加强及免疫抑制而容易发生转移•4）使手术时肿瘤细胞活力降低，不易播散入血。•（5）化疗可清除或抑制可能存在的微小转移灶，从而改善预后。•（6）术前化疗可以帮助筛选对肿瘤有效的化疗方案。•4、特殊途径化疗•（1）胸腔内、腹腔内、心包腔内化疗，治疗癌性渗液。•（2）通过腰椎穿刺鞘膜腔内给药，或在头皮下埋植Omaya药囊，可将抗肿瘤药物持续注入脑脊液。•3）动脉插管化疗•（4）膀胱腔内化疗•（5）还可将抗肿瘤药物制成脂质微球，使药物更集中到达肿瘤靶点。二、细胞增殖动力学与化学治疗•肿瘤细胞具有不受控生长增殖的特性，是失去了受整体调空的细胞群体。肿瘤细胞动力学是制定化疗方案的一个重要依据，要了解患者肿瘤的细胞动力学状态，可以通过下列几个指标测得：•、细胞周期时间（cellcycletime,Tc)_一个细胞经过一次增殖所需的时间，即一个肿瘤细胞从一次分裂结束到下一次分裂结束的时间•2、生长比率（growthfraction,GF）——处于增殖周期的肿瘤细胞在肿瘤全细胞群中的比值，GF对肿瘤生长速度的影响比Tc大。•3、倍增时间（doublingtime）——细胞总数或体积增加1倍所需的时间。假如某肿瘤全部细胞均增殖，则起倍增时间应等于细胞周期。•肿瘤细胞也一正常细胞相同的方式进行有丝分裂,细胞分裂过程周而复始,故称为细胞周期(cellcycle).细胞周期分为DNA合成前期(G1期•)\DNA合成期(S期)\DNA合成后期(G2期)\有丝分裂期(M期)等4期.过M期后的细胞有一部分直接进入下一个增殖周期,一部分进入静止期(G0期),此部分细胞一般对化疗不敏感,往往成为肿瘤复发转移的根源.癌细胞增殖周期增殖周期中细胞（使肿瘤增大）暂不分裂的细胞（肿瘤复发根源）G2SG1M无增殖能力细胞死亡G0新辅助化疗三、抗肿瘤药物的代谢动力学•（一）抗肿瘤药物的吸收•抗肿瘤药物可以通过口服、肌肉注射以及静脉给药途径吸收，其中以静脉作用昀快。药物静脉推注可以在2或3次循环（约1分钟）内均刀分布于血浆；皮下或肌肉注射后一般在15分钟内完全吸收；口服吸收则受个体差异影响较大。•（二）抗肿瘤药物的分布•抗肿瘤药物静脉注射后，多数血药浓度下降，可迅速而广泛的分布于各组织，但选择性作用于肿瘤局部不够多。因此，全身给予抗肿瘤药物后，胸、腹腔内，需要辅以局部给药。•(三)抗肿瘤药物的代谢•抗肿瘤药物在体内通过肝微粒体酶代谢而解毒或变为有抗肿瘤活性的物质,有很多非抗肿瘤药物能够使这些酶活化,从而改变抗肿瘤药物的疗效强度.•(四)抗肿瘤药物的排泄•抗肿瘤药物的主要排泄器官是肝和肾.在体内化学结构不改变的抗肿瘤药物主要由肾排泄,而肝是抗肿瘤药物的饿主要代谢器官.当肝\肾有病变时,应慎重使用药物.四\肿瘤化学治疗患者的选择•(一)化疗的必要条件•1\活检证实为恶性肿瘤,即找到病理证据.•2\有可见的症状\体征.•3\患者具备令人满意的活动状况评分.•4\签署知情同意书(化疗前谈话),向患者充分讲解化疗的利和弊,取得患者配合.•5\具有昀低限度的正常骨髓\肝\肾\心脏\呼吸功能•6\有效的监护与积极的心理\生理支持.•(二)化疗患者的选择•1\年龄选择:单纯依据年龄大小很少作为不能化疗的有效标准.•2\活动状况评分:可以选用Zubrod(ECOG)或卡劳夫斯基(Karnofsky)评分标准．•３＼营养状况：晚期肿瘤患者每日摄取１．５－２kcal热量来补充肿瘤的消耗是必要的，昀好能经口摄入，也可通过其他途径补充．对于过度肥胖患者在接受化疗时，应密切注意有无药物过量的危险．•４＼器官功能：患者器官功能的改变，决定着能否化疗或是否需要调整剂量后使用．化疗前需要常规测定血常规＼肝肾功能，必要时检测心肺功能等以充分了解实质脏器的功能．•５＼并存的疾病：患者其他并存的非肿瘤性疾病可能改变化疗药物的选择，如心功能不全应避免使用多柔比星（阿霉素），严重肺阻塞性疾病应避免使用博莱霉素，而对于糖尿病患者＼既往有溃疡病史的患者应慎用皮质类固醇类药物，可能导致加重症状．五＼肿瘤的耐药性•肿瘤细胞对抗肿瘤药物存在着耐药性，可导致化疗失败．对化疗敏感的肿瘤经过治疗缓解，当复发转移时，对很多药物发生耐受，此为继发耐药性；当某些肿瘤一开始就对化疗不敏感，称为原发耐药．•肿瘤细胞对药物产生耐受的途径主要有：摄取药物的量减少；药物外流增加；加速药物降解或代谢；药物作用的靶点改变等．抗肿瘤药物的分类传统的分类方法•烷化剂•抗代谢药物•抗生素类•植物类•激素•杂类烷化剂•又称生物烷化剂或细胞毒药物，此类药物昀早问世并应用于临床。氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、苯丙酸氮芥亚硝脲类：卡氮芥、环已亚硝脲、甲环亚硝脲、嘧啶亚硝脲、福莫司汀塞替哌、马利兰、二溴卫矛醇、二去水卫矛醇抗代谢药物•为细胞生理代谢的结构类似物，干扰细胞正常代谢过程，抑制细胞增殖。（1）叶酸拮抗剂类：甲氨喋呤等（2）嘧啶拮抗剂类：5－氟脲嘧啶、健择、喃氟啶、氟铁龙、希罗达、阿糖胞苷、卡莫氟、优福定（3）嘌呤拮抗剂类：巯基嘌呤、巯乌嘌呤等抗生素类•（1）蒽环类：阿霉素、表阿霉素、吡柔比星、阿克拉霉素、柔红霉素、米托蒽醌•（2）亚硝胺类：链脲菌素•（3）乙撑亚胺类：丝裂霉素•（4）多肽和蛋白质类：博莱霉素、放线菌素D•（5）糖甙类：光神霉素、橄榄霉素植物类•可抑制RNA合成，与细胞微管蛋白结合，阻止微小管的蛋白装配，干扰增殖细胞的纱锤体的生成，从而抑制有丝分裂，导致细胞死亡。（1）长春花生物碱类：长春花碱、长春新碱、长春地辛、诺维本（2）鬼臼毒：鬼臼乙叉甙、鬼臼噻吩甙（3）喜树碱类：羟基喜树碱、拓朴替康、伊立替康（4）紫杉醇类：泰素、泰索帝激素•强的松、地塞米松•乙烯雌粉、丙酸睾丸素、三苯氧胺、托瑞米芬、甲羟孕酮、甲地孕酮、氨鲁米特、兰他隆、瑞宁得、来曲唑、抑那通杂类•氮烯咪胺、顺铂、卡铂、草酸铂、环硫铂抗肿瘤药物的分类细胞动力学角度分类•细胞周期非特异性药物•细胞周期特异性药物细胞周期非特异性药物•细胞对药物的敏感性与细胞的增殖状态无关，可杀伤细胞增殖周期中的各期细胞，烷化剂及抗生素类药物大多属于此类。•作用特点：剂量依赖性•给药方式：大剂量间歇给药细胞周期特异性药物•细胞对药物的敏感性与细胞的增殖状态有关，主要作用于细胞周期的某一时相。•（1）M期特异性药物：植物类大多属于此类•（2）S期特异性药物：大多数抗代谢药属于此类，如MTX、5－FU等•作用特点：给药时机依赖性•给药方式：小剂量持续给药化疗药共有的不良反应•骨髓抑制•胃肠道反应•脱发•局部刺激骨髓抑制•保护性隔离：住单人房间，有条件应让病人住层流间，紫外线照射房间1hX2/日，照射时用布片保护病人双眼及皮肤。减少探视及人员流动，有呼吸道感染及携带病毒者严禁与患者接触。•病房内桌面、床、地面每天用1000MG/L三氯消毒液擦拭二次。•保持病人床单、衣服清洁干燥，经常修剪病人指甲，保持清洁。•口腔护理2/日，饭后用漱口液漱口、可用4%碳酸氢钠、甲硝唑漱口液、洗必泰漱口液交替使用，预防口腔霉菌感染、口腔炎的发生。•每晚用1：5000高猛酸钾粉坐浴30min。胃肠道反应（一）•恶心、呕吐：急性、延迟性、先期性•心理护理•饮食护理•按医嘱给予止吐剂•“分散注意力”是有效的非药物治疗手段，有意识地与病人谈话、音乐疗法、催眠等。•中医治疗•严重恶心、呕吐：观察记录呕吐物颜色、质量，防止电解质紊乱，化验生化指标，以观察有无低钾低钠等发生。胃肠道反应（二）•粘膜炎•保持口腔清洁，经常用朵贝尔液、洗必泰、4%碳酸氢钠或冷开水漱口•定期检查口腔情况•高营养流质，食物易消化富含