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抗恶性肿瘤药锦州医学院药理教研室王国贤抗恶性肿瘤药三大手段：化疗、外科手术和放射治疗化疗从姑息性目的向根治目标迈进抗恶性肿瘤药正从传统的细胞毒类药物向针对机制的多环节作用的新型抗恶性肿瘤药发展，包括肿瘤细胞诱导分化剂肿瘤内科学的进步促进了肿瘤的治疗向综合治疗方向发展一、抗恶性肿瘤药的药理学基础（一）药物分类1.根据药物化学结构和来源：烷化剂抗代谢物抗肿瘤抗生素抗肿瘤植物药激素杂类2.根据抗肿瘤作用的生化机制：干扰核酸生物合成的药物，直接影响DNA结构与功能的药物，干扰转录过程和阻止RNA合成的药物，干扰蛋白质合成与功能的药物，影响激素平衡的药物，其他3.根据药物作用的周期或时相特异性：细胞周期非特异性药物（cellcyclenonspecificagents，CCNSA）细胞周期特异性药物（cellcyclespecificagents,CCSA）（二）药理作用机制1.细胞生物学机制肿瘤细胞的共同特点：与细胞增殖有关的基因被开启或激活，与细胞分化有关的基因被关闭或抑制。故诱导肿瘤细胞分化，抑制肿瘤细胞增殖或导致死亡的药物均可发挥抗肿瘤的作用。肿瘤细胞群包括增殖细胞群和静止细胞群。生长比率（GF）：增殖细胞群与全部肿瘤细胞群的比值。CCNSA：能杀灭增殖周期各期细胞。CCSA：仅能杀灭增殖周期某个期的细胞2.生化机制干扰核酸生物合成在不同环节阻止DNA的生物合成，属抗代谢药。直接影响DNA结构与功能干扰转录过程和阻止RNA合成，属于DNA嵌入剂干扰蛋白质合成与功能影响激素平衡抑制某些激素依赖性肿瘤二、常用抗恶性肿瘤药物（一）干扰核酸生物合成的药物这类药物的化学结构与核酸代谢的必需物质叶酸、嘌呤、嘧啶等相似，又称抗代谢药，属作用于S期的周期特异性药。1.二氢叶酸还原酶抑制药甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）化学结构类似叶酸，与叶酸竞争，抑制二氢叶酸还原酶，使FH2FH4DNA合成受阻；也能干扰嘌呤核苷酸的合成蛋白质合成障碍。儿童急白、绒癌2.胸苷酸合成酶抑制剂氟尿嘧啶（fluorouracil，5-FU）在细胞内转变成5F-dUMP，从而抑制脱氧胸苷酸合成酶影响DNA合成。消化系统癌、乳腺癌疗效好3.嘌呤核苷酸互变抑制药巯嘌呤（mercaptopurine，6-MP）阻止肌苷酸转变为腺核苷酸和鸟核苷酸，干扰嘌呤代谢，核酸合成受阻，对S期最显著。主要用于急淋维持治疗4.核苷酸还原酶抑制剂羟基脲（hydroxycarbamide，HU）阻止胞苷酸脱氧胞苷酸抑制DNA合成。对S期有选择性的杀伤作用，可使瘤细胞集中在G1期，故可用做同步化治疗。对慢性粒细胞性白血病疗效显著。5.DNA多聚酶抑制药阿糖胞苷（cytarabine，Ara-C）影响DNA合成，也渗入到DNA中干扰其复制细胞死亡。成人急粒/单（二）直接影响DNA结构与功能的药物1.烷化剂（alkylatingagents）所含烷基与细胞的DNA、RNA或蛋白质中的亲核基团起烷化作用，形成交叉联结或脱嘌呤DNA链断裂，下次复制时又可使碱基配对错码，造成DNA结构和功能损害。属周期非特异性药。氮芥双功能基团烷化剂（烷基），用于霍奇金病；非霍奇金淋巴瘤。尤其适于纵隔压迫的恶性淋巴瘤环磷酰胺（cyclophosphamide，CTX）经肝药酶活化生成中间产物醛磷酰胺，进入肿瘤细胞分解出磷酰胺氮芥发挥作用。对恶性淋巴瘤疗效好噻替哌（thiotepa，TSPA）乳癌、卵巢癌白消胺（busulfan）慢粒卡莫司汀（carmustine）透过血脑屏障，用于原发或颅内转移脑瘤2.破坏DNA的铂类配合物顺铂（cisplatin）与DNA链上碱基交叉联结。属周期非特异性药，对非精原性睾丸瘤最有效卡铂（carboplatin）第二代铂类配合物3.破坏DNA的抗生素类丝裂霉素（mitomycinC）具有烷化作用，抑制DNA复制，也使部分DNA链断裂，属周期非特异性药。用于胃癌、肺癌博莱霉素（bleomycin，BLM）与铜或铁离子络合氧分子转成氧自由基DNA链断裂阻止DNA复制，干扰细胞分裂繁殖。属细胞周期非特异性药，但对G2期作用强。主要用于鳞状上皮癌。4.拓扑异构酶抑制剂周期非特异性药喜树碱类（camptothecine，CPT）作用靶点是DNA拓扑异构酶Ⅰ（TOPO-Ⅰ），干扰DNA的结构和功能。S期G1,G2期。胃癌、绒癌拓扑异构酶Ⅰ与Ⅱ在DNA复制、转录及修复中，在形成正确染色体结构，染色体分离、浓缩中发挥重要作用。羟喜树碱、拓扑特肯、依林特肯鬼臼毒素衍生物依托泊苷、替尼泊苷抑制DNA拓扑异构酶Ⅱ，用于肺癌、睾丸肿瘤（三）干扰转录过程和阻止RNA合成药物放线菌素（dactinomycin，更生霉素，DACT）嵌入到DNA双螺旋中相邻的鸟嘌呤和胞嘧啶碱基之间，与DNA结合成复合体阻碍RNA多聚酶的功能，阻止RNA尤其mRNA的合成。属周期非特异性药。用于恶葡、绒癌多柔比星（阿霉素doxorubicin，ADM）柔红霉素（daunorubicin，rubidomycin）（四）抑制蛋白质合成与功能的药物1.微管蛋白活性抑制药长春碱类与微管蛋白相结合，抑制微管聚集，破坏纺锤丝的形成。属周期特异性药，作用于M期，也能干扰蛋白质合成和RNA多聚酶，对G1期也有作用。长春碱（vinblastineVLB）急性白血病长春新碱（vincristinVCR）儿童急淋长春地辛（vindesineVDS）长春瑞宾紫杉醇类促进微管聚合，同时抑制微管解聚纺锤体失去正常功能细胞有丝分裂停止。M期。卵巢癌、乳腺癌有独特疗效紫杉醇（paclitaxel）紫杉特尔（taxotere）2.干扰核蛋白体功能药物三尖杉生物碱类抑制蛋白合成的起始阶段，并使核蛋白体分解。周期非特异性药。三尖杉紫碱（harringtonine）急粒高三尖杉紫碱（homoharringtonine）3.影响氨基酸供应的药物L-天门冬酰胺酶可水解血清门冬酰胺，使肿瘤细胞得不到供应，生长受抑制。（五）调节体内激素平衡的药物雌激素类治疗前列腺癌和绝经期乳腺癌雄激素类晚期乳腺癌甲羟孕酮酯他莫昔芬雌激素受体的部分激动剂，为抗雌激素药糖皮质激素类抑制淋巴组织-急淋、恶性淋巴瘤氨鲁米特（aminoglutethimide，AG）特异性抑制雄激素转化为雌激素的芳香化酶，阻止雄激素转变为雌激素。用于绝经后晚期乳腺癌。（六）其他三氧化二砷（arsenictrioxide，AsT）促进细胞分化，诱导肿瘤细胞凋亡。剧毒药三、抗恶性肿瘤药的毒性反应近期毒性：共有的毒性反应出现较早，多发生在增殖迅速的组织，骨髓抑制、消化道反应、脱发等。特有的毒性反应出现较晚，发生在长期大量用药后，累及重要脏器。远期毒性：见于长期生存的患者，包括第二原发恶性肿瘤、不育、致畸。四、抗恶性肿瘤药的联合应用根据药物特性和肿瘤类型设计方案，一般原则（一）考虑细胞增殖动力学：1.招募作用即两类药序贯应用2.同步化作用（二）考虑药物作用机制：（三）考虑药物毒性:1.减少毒性重叠强的松/博来霉素无明显骨髓抑制2.降低药物毒性甲酰四氢叶酸钙减轻甲氨蝶呤的骨髓毒性（四）考虑药物抗瘤谱胃肠道癌—氟尿嘧啶、环磷酰胺…鳞癌—博来霉素、甲氨蝶呤脑部—亚硝脲类