抗肿瘤药物的分类和临床应用

抗肿瘤药物的分类和临床应用恶性肿瘤是危害人类健康的最危险的疾病之一，肿瘤的治疗强调综合治疗的原则，化疗是其中的一个重要手段。近年来抗肿瘤药物的研究取得了飞速发展，出现了一些新型的抗肿瘤药物，作用于肿瘤发生和转移的不同环节和新靶点。按照抗肿瘤药物的传统分类和研究进展，将抗肿瘤药物分为细胞毒药物；影响激素平衡的药物；其他抗肿瘤药物，包括生物反应调节剂和新型分子靶向药物等；抗肿瘤辅助用药。一、细胞毒药物1．破坏DNA结构和功能的药物氮芥烷化剂类的代表药物，高度活泼，在中性或弱碱条件下迅速与多种有机物质的亲核基团结合，作用强但缺乏选择性。进入血中后水解或与细胞的某些成分结合，在血中停留的时间只有几分钟，作用短暂而迅速。G1期及M期细胞对氮芥的作用最敏感，大剂量时对各周期的细胞和非增殖细胞均有杀伤作用。主要用于恶性淋巴瘤及癌性胸膜、心包及腹腔积液。目前已很少用于其他肿瘤。不良反应包括消化道反应、骨髓抑制脱发、注射于血管外可引起溃疡。环磷酰胺周期非特异性药，作用机制与氮芥相同。在体外无活性，主要通过肝p450酶水解成醛磷酰胺再形成磷酰胺氮芥发挥作用。抗瘤谱广，对白血病和实体瘤都有效。环磷酰胺口服后易被吸收，约1小时后血浆浓度达最高峰，在体内t1/24—6小时，约50%由肾脏排出，对泌尿道有毒性。大部分不能透过血脑屏障。环磷酰胺临床广泛应用，对恶性淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤均有效，乳腺癌、睾丸肿瘤、卵巢癌、肺癌、鼻咽癌，神经母细胞瘤、横纹肌瘤、骨肉瘤等也有一定疗效。静脉注射，联合用药一次500mg/m2，每周静脉注射1次，连用2次，3～4周为一疗程。口服50—100mg，每日2～3次，一疗程总量10—15g。不良反应有骨髓抑制、脱发、消化道反应、口腔炎．膀胱炎等。超高剂量时可引起心肌损伤及肾毒性.。肝功能异常时可使CTX毒性加强，药酶诱导剂巴比妥类、皮质激素、别嘌呤醇及氯霉素等影响CTX代谢，CTX代谢物对尿路有刺激，应用CTX时应多饮水。顺铂DDP高效广谱的抗肿瘤药，抗肿瘤作用强，对男性睾丸肿瘤、卵巢癌、头颈部肿瘤、宫颈癌、肺癌、胃癌、骨肉瘤、间皮瘤、子宫内膜癌等都有效。血浆半衰期长，不良反应主要是肾毒性和消化道反应，恶心呕吐等，大剂量有耳毒性。临床常与其他抗肿瘤药物联合使用，有协同作用。卡铂作用机制与顺铂相同，不良反应小，可以替代顺铂用于某些癌症的治疗，但与顺铂交叉耐药。主要不良反应是骨髓抑制。这是其主要的剂量限制性毒性。其他不良反应包括肾毒性、胃肠道反应、听力下降、神经毒性等，均远低于顺铂。近几年来对含卡铂的化疗方案临床研究日益增多，在治疗晚期肺癌、晚期卵巢癌等方面的应用值得注意。奥沙利铂第三代铂类抗肿瘤药，有广谱的体外细胞毒性和体内抗肿瘤作用，临床与5-Fu和甲酰四氢叶酸联合一线应用治疗转移性结直肠癌。对某些铂类耐药患者仍有作用。最显著的不良反应是外周感觉神经异常，表现为末端感觉障碍，痛性痉挛，通常遇冷会激发。在治疗间歇期，症状通常会减轻，但随着治疗周期的增加，症状也会逐渐加重。症状持续的时间，疼痛和/或功能障碍的发生是进行剂量调整的指征，有时需要中止治疗。剂量限制性毒性是神经系统毒性。没有表现出严重的骨髓抑制或胃肠道反应，也没有表现出肾脏毒性、心脏毒性及严重的听觉损伤。给予奥沙利铂130mg/m2，静脉输注2小时，在2小时输液结束时，15%的铂存在于周围循环中，剩余的85%迅速扩散到组织内或者随尿排出。奥沙利铂可与红细胞和血浆蛋白结合。主要经尿排出，当肾功能不全，清除率明显下降，其分布体积也显著下降。奥沙利铂主要用于以5-氟脲嘧啶持续输注为基础的联合方案中，推荐剂量为85mg/m2静脉输注，每2周重复1次。应按照病人的耐受程度进行剂量调整。使用中不要与碱性药物或氯化物，包括任何浓度的氯化钠一起使用。不能用铝制容器。奥沙利铂与铝接触后会降解。2．影响核酸生物合成的药物2.1胸苷酸合成酶抑制剂5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶是目前临床上应用最广的抗嘧啶类药物，对多种肿瘤如消化道肿瘤、乳腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、绒毛膜上皮癌、肝癌、膀胱癌等均有一定疗效。体内转化为5－氟脱氧尿嘧啶核苷酸，抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶而抑制DNA的合成。对RNA的合成也有一定抑制作用。5－FU可以静脉及腔内注射。口服吸收不完全。一次快速推注5－FU后，血浆浓度高，清除迅速，血浆半衰期为10—20分钟，主要在肝中进行代谢，由呼吸和尿中排出。在缓慢静脉滴注时，其分解代谢比快速注射明显，毒性降低。不良反应有骨髓抑制，消化道反应，腹泻等。用药期间应严格检查血象。卡培他滨口服后经肠黏膜迅速吸收，在肿瘤组织中转化成5氟尿嘧啶发挥细胞毒作用。临床前研究表明：口服后肿瘤组织内的5—FU的浓度明显高于血液水平，降低了5氟尿嘧啶对正常细胞的损害。对多种动物肿瘤疗效显著高于5－FU。主要用于晚期乳腺癌、大肠癌，及紫杉醇和蒽环类化疗方案治疗无效的晚期原发性或转移性乳腺癌的进一步治疗。和多种抗肿瘤药物有协同作用。每日2.5g/m2，连用2周休息1周。每日总剂量分早晚两次于饭后半小时用水吞服。如病情恶化或产生不能耐受的毒性应停止治疗。不良反应可有手足综合征、腹泻，恶心，呕吐，胃炎。脱发、疲乏，黏膜炎，发热，虚弱，嗜睡，头疼，味觉障碍，眩晕，失眠，中性粒细胞减少，贫血，脱水。近半数接受本品治疗者会诱发腹泻，对发生脱水的严重腹泻者应严密监测并给予补液之治疗。雷替曲塞新一代水溶性胸苷酸合酶抑制剂，能在细胞内潴留，长时间发挥作用，它对结肠直肠癌细胞系的抑制作用强于5-氟尿嘧啶。患者给予本品3mg/m2治疗后，药物浓度与时间呈三室模型，Cmax的平均值为833μg/L，AUC为1090μg/L*h，分布相半衰期T1/2为0.8～3h，最终消除半衰期T1/2γ为8.2～105h。主要消除途径是以原型药物形式从肾脏排出，患有轻、中度肾功能不全的患者的T1/2明显延长，AUC比正常肾功能患者增加2倍；约3~14%随粪便排出。临床用于晚期直肠结肠癌的一线治疗。推荐给药剂量为每次3mg/m2，每3周重复给药1次。不良反应有血液毒性包括骨髓抑制，中性粒细胞减少、血小板减少；胃肠道反应，腹泻，恶心、呕吐、口腔炎。中枢神经系统，剂量相关性的乏力和不适；个别患者因腹泻和长时间的呕吐引起血容量下降，可导致肾功能不全和急性肾衰竭；也有因肺出血引起死亡的报道。体外研究表明，本要与5-FU可产生协同作用，作用的大小依赖于给药方案和剂量。建议不与亚叶酸钙、叶酸和维生素制剂联合用药，以免发生相互作用。2.2DNA多聚酶抑制剂阿糖胞苷作用于S期的周期特异性药物，并对G1/S及S/G2转换期也有作用。抑制DNA多聚酶活性从而影响DNA合成，对RNA和蛋白质的合成无显著作用。主要用于急性白血病及消化道癌，但对少数实体瘤也有效。阿糖胞苷可使细胞部分同步化，继续应用柔红霉素、阿霉素、环磷酰胺及亚硝脲类药物可以增效。不应与5—FU并用。不良反应主要有骨髓抑制、消化道反应常见，少数病人可有肝功异常、发热、皮疹。用药期间应严格检查血象。双氟脱氧胞苷（吉西他滨）双氟脱氧胞苷是一个新的胞嘧啶核苷衍生物。作用机制和阿糖胞苷相似，代谢物在细胞内参入DNA，作用于G1/S期。同时能抑制核苷酸还原酶和脱氧胞嘧啶脱氨酶，有自我增效的作用。对多种实体肿瘤有效。用于晚期胰腺癌病人在氟尿嘧啶类失败后作为二线用药，能改善病人的生活质量；对局部晚期(Ⅲ期)和已经有转移(Ⅳ期)的非小细胞肺癌作为一线应用。双氟脱氧胞苷对卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌、子宫颈癌、肝癌等具有姑息性疗效。剂量限制性毒性是骨髓抑制，对中性粒细胞的抑制和血小板均较常见。轻到中度的消化系统不良反应如便秘、腹泻，口腔炎、发热皮疹等。2.3二氢叶酸还原酶抑制剂甲氨蝶呤抗叶酸药物，使细胞阻断在S期，并引起DNA、RNA及蛋白质合成的抑制。用于急性白血病、绒毛膜癌、骨肉瘤、乳腺癌、睾丸肿瘤等。可以口服、肌内注射、动脉静脉注射或滴注，鞘内注射。吸收良好，1—4小时达峰，消除曲线呈三相型，50％与血清蛋白结合，24小时以原形排出50％～90％。在肝、肾及胸腹腔积液中潴留数周排除很慢。不良反应有骨髓抑制，口腔炎，恶心呕吐，腹泻，皮疹，肝肾功能损伤．脱发、肺炎、吸收不良，骨质疏松，色素沉着等。用药期间应严格检查血象，肝、肾功能不全患者禁用。培美曲塞抗叶酸代谢药物，它通过干扰细胞复制过程中叶酸依赖性代谢过程而发挥作用。体外试验可以抑制胸苷酸合成酶、二氢叶酸还原酶、甘氨酸核糖核苷甲酰基转移酶等叶酸依赖性酶，这些酶参与胸腺嘧啶核苷和嘌呤核苷的生物合成。在给药后的第一个小时，70%~90%培美曲塞主要以原药形式从尿路排泄。系统清除率为91.8ml/min。与顺铂、叶酸、维生素B12联合应用时不影响本品的药代动力学。联合顺铂用于治疗不可切除的恶性胸膜间皮瘤。仅可静脉滴注，与顺铂联用，推荐剂量为每21天500mg/m2，滴注超过10分钟。顺铂推荐剂量为75mg/m2，在本品滴注结束后30分钟开始滴注，时间超过2小时。主要不良反应为骨髓抑制，表现为中性粒细胞减少症、血小板减少症和贫血；也可见恶心、呕吐、厌食、疲乏、腹泻、便秘、肝功能指标一过性升高、肾功能损害、胸痛、发热、感染、口腔炎、咽炎、皮疹。治疗必须同时服用低剂量叶酸或其它含有叶酸的复合维生素制剂。第一次给药开始前7天至少服用5次日剂量的叶酸，一直服用整个治疗周期，在最后一次给药后21天可停服。第一次给药前7天内肌肉注射维生素B12一次，以后每3个周期肌注一次，维生素B12给药可与本品用药在同一天进行。叶酸给药剂量：350~1000μg；维生素B12剂量1000μg。预服地塞米松可以降低皮肤反应的发生率及严重程度。地塞米松4mg口服每日2次，使用培美曲塞前一天、给药当天和给药后1天连服3天。2.4核苷酸还原酶抑制剂羟基脲周期特异性药物，选择性杀灭S期细胞。主要用于慢性粒细胞性白血病，转移性黑色素瘤，可作为同步化药物提高肿瘤对放化疗的敏感性。口服吸收迅速，主要经肾排泄，可通过血脑屏障。主要不良反应为骨髓抑制、胃肠道反应等。2.5嘌呤核苷酸合成酶抑制剂6-巯嘌呤抑制嘌呤的生物合成，对DNA和RNA的合成都有作用。口服吸收不全，吸收后广泛地分布于各组织，约20%与血浆蛋白结合，在脑脊液中浓度很低。口服半衰期约为1.5小时，24小时50%由尿中排出。对急性白血病、绒毛膜癌和恶性葡萄胎有效，对恶性淋巴病和多发性骨髓瘤也有一定疗效。不良反应主要是消化道反应及骨髓抑制。用药期间应严格检查血象。3．干扰转录过程抑制RNA合成的药物阿霉素干扰转录过程，抑制RNA的合成也抑制DNA的合成，对细胞周期各阶段均有作用。抗瘤谱广，对乏氧细胞也有效。静脉注射后血浆浓度迅速下降，呈三室模型，t1/2分别为8-25分钟，1.5-10小时，24-48小时。大部分由胆汁排出，少量由尿中排出，其中绝大部分以原形及阿霉素醇排出。广谱抗肿瘤抗生素，对急性白血病、淋巴瘤、乳腺癌、肺癌及多种其他实体肿瘤均有效。不良反应骨髓抑制、脱发、消化道反应均较常见，可引起心脏毒性，重者可出现心肌炎而发生心力衰竭。与所用总剂量相关，与原先存在的心脏疾病无关，辅酶Q10、维生素C、E等可降低心脏毒性。柔红霉素主要用于对常用抗肿瘤药耐药的急性淋巴细胞或粒细胞白血病，缓解期短，需与其他药物合并应用。在血中半衰期为30-50小时，由尿和胆汁中排出。不良反应包括：骨髓抑制，口腔溃疡反应多发生在骨髓毒性之前，应即停药。胃肠道反应：恶心、呕吐、腹痛、口腔溃疡。心脏毒性：可引起心肌损害，心律失常，严重者可有心力衰竭。表柔比星多柔比星的同分异构体，其疗效与多柔比星相似，毒性尤其是心脏毒性低于多柔比星。动物实验发现本品在心脏、脾脏、肾脏的浓度低于多柔比星；在体内代谢排出均较多柔比星快。血浆蛋白结合率大于90％，血浆清除率高，不能透过血脑屏障。主要经胆道排泄，对有肝转移和肝功能受损的病人，在血浆中的浓度维持时间较长，应适当减低剂量。临床适应证与多柔比星相同。吡柔比星用于头颈部癌、乳腺癌、膀胱癌、输尿管癌、肾盂癌、卵巢癌、宫颈癌、恶性淋巴瘤和急性白血病等。