抗胆碱药

第二节抗胆碱药AnticholinergicDrugs学习要求1、掌握抗胆碱药的类型2、掌握硫酸阿托品、溴丙胺太林的结构、理化性质及用途。3、熟悉泮库溴铵的结构、作用特点和用途。4、了解M和N胆碱受体拮抗剂的发展及结构类型。胆碱受体拮抗剂作用–阻断乙酰胆碱与胆碱受体的相互作用治疗–胆碱能神经系统过度兴奋造成的病理状态抗胆碱药分类按照药物的作用部位􀂃及对胆碱受体亚型的选择性M胆碱受体拮抗剂神经节阻断剂（N1)神经肌肉阻断剂(N2)M胆碱受体拮抗剂神经节阻断剂在交感和副交感神经节选择性拮抗N1胆碱受体–稳定突触后膜，阻断神经冲动在神经节中的传递–降低血压治疗重症高血压（见“心血管系统药物”）神经肌肉阻断剂与骨骼肌运动终板膜上的N2受体结合–阻断神经冲动在神经肌肉接头处的传递–骨骼肌松弛作用–（肌肉松弛药）􀂃临床用作麻醉辅助药M胆碱受体拮抗剂分类1,生物碱类–硫酸阿托品2,合成类-溴丙胺太林NOOOH2.H2SO4.H2OOOON+.Br_硫酸阿托品AtropineSulfateNOOOH2.H2SO4.H2O结构与命名（±）-α-（羟甲基）苯乙酸-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]-3-辛酯硫酸盐水合物NOOOH2.H2SO4.H2O12345678历史历史悠久的药物（毒物）–颠茄(AtropabelladonnaL.)–曼陀罗(DaturastramoniumL.)–莨菪（天仙子）(Hyoscyamusniger)1831年分离1880年阐明结构结构特点莨菪烷（Tropane）骨架莨菪醇的构象莨菪酸莨菪碱外消旋体NOOOH2.H2SO4.H2O莨菪烷（Tropane）莨菪烷–3α位羟基为莨菪醇（托品）（endo)–3β位羟基为伪莨菪醇(exo)手性碳:C1、C3和C5内消旋而无旋光性NOH***莨菪酸莨菪酸（托品酸，Tropicacid）–α-羟甲基苯乙酸天然的（-）-莨菪酸为S-构型*HOOOH莨菪碱（-）-莨菪碱（天仙子胺）–即（-）-莨菪酸与莨菪醇形成的酯NOOOH外消旋体Atropine是莨菪碱的外消旋体–莨菪酸在分离提取过程中极易发生消旋化抗胆碱活性主要来自S（-）-莨菪碱NOOOHNOOOH理化性质1,碱性2,水解性3,鉴别反应NOOOH碱性Kb=4.5*10-5，pKa(HB+)9.8–在水溶液中能使酚酞呈红色NOOOH水解性碱性时易水解–成莨菪醇和消旋莨菪酸酯键在弱酸性、近中性条件下较稳定–pH3.5~4.0最稳定NOHHOOOHNOOOHH2O+鉴别反应1，Vitali反应2，重铬酸钾氧化3，生物碱显色剂Vitali反应莨菪酸的特征反应–初显深紫色，后转暗红色，最后颜色消失–称Vitali反应作用临床用于–散瞳–平滑肌痉挛导致的内脏绞痛–有机磷（胆碱酯酶抑制剂）中毒等常引起多种不良反应–由于药理作用广泛阿托品类似物氢溴酸山莨菪碱NOOOHHO合成M胆碱受体拮抗剂溴丙胺太林–PropanthelineBromide–普鲁本辛（Probanthine）OOON+.Br_作用较强的外周抗M胆碱作用及弱的神经节阻断作用对胃肠道平滑肌有选择性发现从Atropine结构改造中发展NOOOH+ONOOAtropine的缺点药理作用广泛，常引起多种不良反应对Atropine结构改造的目标–寻找选择性高，作用强，毒性低–具有新适应症的合成抗胆碱药Atropine的结构分析药效基本结构M受体拮抗剂与激动剂的比较通过含氮的正离子部分与受体的负离子位结合分子中其它部分与受体的附加结合产生拮抗剂与激动剂的区别NOO+合成抗胆碱药的发展方向寻找对M受体亚型有选择性的药物–哌仑西平和替仑西平----选择性拮抗胃肠道M1受体–对平滑肌、心肌、唾液腺等的M受体亲和力低N胆碱受体拮抗剂神经节N1受体阻断剂–（心血管药物）神经肌肉接头处N2受体阻断剂–（肌松药）右旋氯筒箭毒碱d-TubocurarineChloride作用特点第一个非去极化型肌松药，作用较强–曾用于治疗震颤麻痹、破伤风、狂犬病、士的宁中毒等–因麻痹呼吸肌的危险，已少用注射液多用于腹部外科手术–应用前须做好急救准备–重症肌无力和支气管哮喘者忌用AtracuriumBesilate分子内对称的双季铵结构季铵氮原子的β位上有吸电子基团取代以两个酯键相连结代谢特点在生理条件下可以迅速代谢为无活性的代谢物–发生非酶性Hofmann消除反应–非特异性血浆酯酶催化的酯水解反应–最大作用3-5’，维持时间约0.5hSoftDrugAsoftdrugisacompoundthatisdegradedinvivotopredictablenon-toxicandinactivemetabolites,afterhavingachieveditstherapeuticrole.软药的优点避免对肝、肾酶催化代谢的依赖性解决了蓄积中毒问题–神经肌肉阻断剂应用中的一大缺陷主要学习内容重点药物–硫酸阿托品抗胆碱类药物的分类和作用软药