抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活-PowerPointPre

第一节胆碱酯酶第二节抗胆碱酯酶药第七章抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药第一节胆碱酯酶(cholinesterase,ChE)乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase,AChE)又称真性胆碱酯酶,或特异性胆碱酯酶.ChE丁酰胆碱酯酶(butyrocholinesterase,Bu-ChE)又称假性胆碱酯,或非特异性胆碱酯酶.两种胆碱酯酶的比较:部位特点※乙酰胆碱酯酶神经末梢、终板特异性高、作用强丁酰胆碱酯酶胶质细胞、肝肾特异性低血浆等乙酰胆碱酯酶的结构及活性位点AchE结构复杂，其基本单位为四聚体，由分子量为80000的等量亚单位组成，每一个亚单位均含有一个活性中心。活性中心有两个能与Ach结合的部位，即带负电荷的阴离子部位和酯解部位。阴离子部位可能是由谷氨酸残基上的羟基构成。酯解部位含有一个由丝氨酸残基的羟基构成的酸性作用位点和一个由组氨酸残基上的咪唑基构成的碱性作用位点，二者通过氢键结合，增强了丝氨酸羟基的亲核活性，使之易于与乙酰胆碱结合。AchE活性中心AchEAch胆碱+乙酸整个过程80微秒1分子AchE每分钟水解6×105个Ach阴离子部位（谷氨酸残基）酯解部位Ser-OH/His-咪唑环乙酰胆碱酯酶（AchE）简称胆碱酯酶乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程酶的阴离子部位通过静电引力与Ach分子中的季铵阳离子头部结合，同时酶的酯解部位的丝氨酸的羟基与乙酰胆碱分子的羰基以共价键形式结合，形成Ach-AchE复合物。Ach的酯键断裂，生成胆碱和乙酰化胆碱酯酶。乙酰化胆碱酯酶迅速水解，分离出乙酸，酶的活性恢复。Glu:谷氨酸Ser:丝氨酸His:组氨酸第二节抗胆碱酯酶药含义:与AchE结合，且较牢固，水解较慢，抑制AchE，使AchE失去水解Ach的能力，使胆碱神经末梢释放的Ach堆积，表现拟胆碱作用。分类:根据对胆碱酯酶抑制的程度可分：易逆性抗胆碱酯酶药：新斯的明难逆性抗胆碱酯酶药：有机磷酸酯类一、易逆性抗胆碱酯酶药易逆性抗胆碱酯酶药一般特性【药理作用】1.眼瞳孔缩小,睫状肌调节痉挛，降低眼内压2.胃肠道各药作用不同3.骨骼肌神经肌肉接头有间接和直接作用4.其他作用许多腺体分泌作用,影响心血管系统,中枢作用。【临床应用】重症肌无力腹气胀和尿潴留青光眼竟争性神经肌肉阻滞药过量时解救阿尔茨海默病（Alzheimer`sdiseaseAD）又称原发性痴呆症见P151Donepezil(多奈哌齐)Rivastigmine(利凡斯的明卡巴拉汀)常用易逆性抗胆碱酯酶药新斯的明（neostigmine）毒扁豆碱（physostigmine）依酚氯铵（edrophoniumchloride）吡斯的明（pyridostigine）安贝氯铵(ambenoniumchloride,酶抑宁)加兰他敏(galanthamine)地美溴铵(demecariumbromide)他克林(tacrine)新斯的明（neostigmine)新斯的明(neostigmine)为人工合成品[体内过程]1、本品具有季胺基团，不通过血脑屏障，无中枢作用；不透过角膜，对眼睛无明显作用。2、口服吸收差，口服剂量比皮下注射剂量大10倍以上。临床可采用皮下或肌肉注射，静脉注射有一定危险性。注射后5~10min起作用，维持2~4h。1.药理作用：对骨骼肌兴奋作用最强抑制AchEAch破坏促进运动神经释放Ach直接兴奋骨骼肌运动终板上N2-R作用特点：骨骼肌胃肠道、膀胱平滑肌心血管、腺体、眼、支气管平滑肌2.临床应用（1）重症肌无力过量造成胆碱能危象（2）术后腹胀气、尿潴留（3）阵发性室上性心动过速（4）对抗非除极化型肌松药筒箭毒碱中毒3.不良反应较少可出现恶心、呕吐、腹痛、肌震颤。胆碱能危象:过量可造成神经肌肉接头的去极化型阻滞,出现严重肌无力现象。给急症病人用药前，必须注意对肌无力原因的鉴别。毒扁豆碱(physostigmine,依色林,eserine)本品从非洲毒扁豆种子中提出的生物碱，现已人工合成。本品水溶液不稳定，药液为棕色，易氧化成红色后，使疗效减弱，而且刺激性大。作用机制：抑制AchE，使Ach增加，通过Ach兴奋虹膜括约肌上的M受体，使瞳孔缩小，前房角间隙变宽，房水易于回流而降低眼内压。【特点】1.主要用于治疗青光眼，但不作首选药。2.作用快、强、持久，可维持1~2天。3.局部刺激性大，滴眼后可引起明显的睫状肌收缩，引起头痛，长期用药，病人不易耐受。4、本品为叔胺类化合物，无季胺结构，易通过血脑屏障，产生中枢作用，小剂量兴奋，大剂量抑制。5、本品对M、N受体兴奋作用选择性差，副作用大，全身毒性反应严重，大剂量中毒时可引起呼吸麻痹。二、难逆性抗胆碱酯酶药—有机磷酸酯类有机磷酸酯类与易逆性抗胆碱酯酶药相似，只是与AchE结合更牢固，结果使AchE失去水解Ach的能力，导致Ach大量堆积，引起一系列中毒症状农业和环境卫生杀虫剂如:敌百虫等战争毒气:沙林等主要作为[毒理]有机磷+AchE磷酰化胆碱酯酶(失活）Ach蓄积中毒症状有机磷酸酯类分子中磷原子与胆碱酯酶丝氨酸的羟基以共价键牢固结合，生成难以水解的磷酰化胆碱酯酶。磷酰化AchE随时间的推移，可生成更稳定的单烷氧基磷酰化AchE，即“老化”。[中毒机制]中毒途径:胃肠道非职业性呼吸道皮肤、粘膜［中毒表现］M样、N样症状1.急性中毒轻：以M症状为主根据中毒症状分中：M、N症状重：除M、N症状，CNS症状职业性（1）M样症状眼：瞳孔缩小腺体：流涎、大汗淋漓，严重口吐白沫。平滑肌：呼吸道痉挛呼吸困难胃肠道（+）腹痛、腹泻。膀胱逼尿肌（+）尿失禁心血管：（-）心（-）血管BP下降（2）N样症状所有交感、副交感神经节的N1受体、运动终板的N2受体均被激动。副交感激动表现与M样作用一致；交感兴奋常表现（+）心（+）血管，BP升高N2受体兴奋表现肌肉震颤（3）中枢症状有机磷酸酯类可使脑内的Ach含量增高而影响中枢神经，表现先兴奋（烦躁不安、谵语、抽搐），后抑制（昏迷）呼吸、循环衰竭。急性中毒死亡可发生在5min至24h内,死亡的主要原因为呼吸衰竭及继发性心血管功能障碍。2、慢性中毒主要表现血中AChE活性下降，临床体征为神经衰弱症候群、腹胀、多汗、偶见肌束颤动及瞳孔缩小。[中毒诊断及防治]1.诊断测定其红细胞和血浆中的AChE的活性一般能明确诊断。2.预防3.急性中毒的治疗（1）消除毒物，切断毒源a.清洗皮肤b.经口中毒洗胃、导泻（2）使用解毒药物1)阿托品：对症M症状须及早足量反复注射阿托品，对抗M症状（达到阿托品化），消除呼吸道阻塞症状，消除部分中枢症状。2)AChE复活药N症状需与胆碱酯酶复活药合用阿托品化：瞳孔较前放大，皮肤变干，口干，颜面绯红，肺湿罗音减少或消失，心率增快，意识好转。阿托品可缓解中毒引起的M样症状和部分中枢症状，但对骨骼肌兴奋（N症状）无效，也不能使被抑制的胆碱酯酶复活，故常用胆碱酯酶复活药合用治疗有机磷中毒。N症状：需与胆碱酯酶复活药合用。胆碱酯酶复活药(cholinesterasereactivator)一类能使已被有机磷酸酯类抑制的AchE恢复活性的药物。常用的碘解磷定和氯解磷定为肟类化合物。肟基：=N—OH碘解磷定（pralidoximeiodide,PAM）1.解毒机制（1）PAM+磷酰化AchEAchE+磷酰化PAM（2）PAM+有机磷酸酯类磷酰化PAM(无毒)难=有机磷+122.临床应用对不同的有机磷酸酯类中毒疗效不同PAM对内吸磷、马拉硫磷等疗效较好对敌百虫、敌敌畏疗效稍差对乐果无效，且易引起苯中毒PAM对骨骼肌的作用最明显,迅速控制肌束颤动;对中枢神经系统的中毒症状有一定的改善;但对植物神经系统功能的恢复较差。PAM不能对抗体内堆积的Ach，故须+阿托品二者有协同效应不良反应一般治疗量少见氯解磷定(pralidoximechloride)PAM-Cl与PAM相似水溶液较稳定副作用比PAM少中毒的治疗消除毒物解毒药物其他措施阿托品AChE复活药思考题1、新斯的明与有机磷酸酯类对AchE的抑制作用有何区别？2、新斯的明为何对骨骼肌的兴奋作用最强？3、新斯的明为何可用于治疗肠胀气、尿潴留，而禁用于机械性肠梗阻、尿路梗阻？4、有机磷酸酯类中毒可出现那些症状？其机理是什麽？5、抢救有机磷酸酯类中毒的措施有哪些？主要有哪些抢救药？试述其机理。