抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药

Tuesday,August20,20191第六章抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药Tuesday,August20,20192第一节胆碱酯酶（CholinesteraseChE）乙酰胆碱酯酶(Acetylcholinesterase，AchE)真性胆碱酯酶，为糖蛋白，分布于胆碱能神经末梢突触间隙，效应器接头。活性高，1个酶分子1分钟水解6×105分子ACh。Tuesday,August20,20193AChE通过三个步骤水解ACh：Tuesday,August20,20194与ACh结合的活性部位:乙酰胆碱酯酶分子表面有两个能与ACh结合的活性部位。阴离子部位：（带负电）含谷氨酸残基。酯解部位：含丝氨酸羟基（构成酸性作用点）和组氨酸咪唑环（构成碱性作用点），两者通过氢键结合，使丝氨酸羟基亲核性增加。Tuesday,August20,20195①ACh季铵阳离子头，以静电引力与酶的阴离子部位结合，酶酯解部位丝氨酸羟基与ACh羰基碳结合。②ACh与AchE复合物裂解，释放胆碱和乙酰化AchE。③乙酰化AchE迅速水解，分离出乙酸，恢复酶活性。Tuesday,August20,20196假性胆碱酯酶(seudocholinesterasePChE）：特点:（1）存在于神经胶质细胞、血浆、肝、肠。（2）对ACh特异性低，也可水解其他胆碱酯类，如琥珀胆碱。先天性缺少PchE的人使用琥珀胆碱易中毒。Tuesday,August20,20197第二节抗AChE药定义：能与AchE牢固结合，使AchE活性受到抑制，从而使胆碱能神经末梢释放的Ach堆积或增多，产生拟胆碱作用。Tuesday,August20,20198易逆性抗AChE药：毒扁豆碱、新斯的明。难逆性抗AChE药：有机磷酸酯类。Tuesday,August20,20199一、易逆性抗AChE药[药理作用]1.平滑肌：(1)胃、肠：胃肠平滑肌收缩，胃酸分泌，小肠、大肠的活动，肠内容物排出。(2)支气管:收缩。(3)输尿管和逼尿肌收缩，膀胱括约肌松弛，排尿。2.眼：缩瞳、调节痉挛、降低眼内压。Tuesday,August20,2019103.腺体:3.促进腺体分泌：如支气管、泪腺、汗腺、唾液腺、胃腺、小肠、胰腺等。Tuesday,August20,2019114.心血管系统:5.骨骼肌神经肌肉接头：①ACh增加。②直接兴奋骨骼肌（新斯的明）。6.中枢神经系统：高剂量时引起抑制或麻痹。Tuesday,August20,201912[临床应用]1重症肌无力：新斯的明、吡斯的明、安贝氯铵。2腹气胀和尿潴留（手术或其他原因引起）：新斯的明。3青光眼：毒扁豆碱、地美溴铵。4竞争性神经肌肉组滞药过量时解毒：新斯的明、依酚氯铵。Tuesday,August20,201913常用易逆性抗AChE药新斯的明（neostigmine）特点：选择性高，对骨骼肌、胃肠平滑肌作用强，对腺体、眼、心血管、支气管作用弱。属季铵化合物，口服吸收不规则，不易进入中枢和眼前房。Tuesday,August20,201914Tuesday,August20,201915用途：1．治疗重症肌无力重症肌无力的特点：〔属自身免疫性疾病，病人体内有抗ACh受体的抗体）终板膜Ach受体的数目减少70%-90％）。新斯的明：①(-)AchE;②直接(+)N2-R;③(+)运动N末梢释放Ach。Tuesday,August20,2019162．减轻腹气胀3．减轻术后尿潴留4．阵发性、室上性心动过速5．非除极化肌松药中毒如筒箭毒碱。Tuesday,August20,201917给药途径：口服(15mg/次，3次/日)、皮下或肌肉注射(0.25-1.0mg/次,3次/日)。禁忌症：机械性肠梗阻、尿路闭塞、支气管哮喘等。不良反应：主要为胆碱能N过度兴奋。Tuesday,August20,201918毒扁豆碱（physostigmine）依色林（eserine）原产于非洲，为毒扁豆中提取的生物碱，现为人工合成。Tuesday,August20,201919毒扁豆碱与毛果芸香碱治疗青光眼的区别项目毛果芸香碱毒扁豆碱作用降低眼内压降低眼内压作用机理(+)虹膜括约肌M-R，直接作用(-)AChE，间接作用用途青光眼青光眼起效30-40min5min作用维持4-8h1-2天刺激性弱强浓度1-2%0.05%性质稳定不稳定，易光解不良反应调节痉挛调节痉挛Tuesday,August20,201920双眼去除动眼神经后，左眼滴毛果芸香碱，右眼滴毒扁豆碱，你认为哪只眼的瞳孔会缩小？Tuesday,August20,201921常用抗AChE药用途的比较青光眼重症肌无力腹气胀尿潴留其他毒扁豆碱＋＋－－－24h高峰，维持9天地美溴铵＋＋－－－无晶体青光眼新斯的明－＋＋＋＋非除极化型肌松药中毒吡斯的明－＋＋＋＋非除极化型肌松药中毒依酚氯铵－诊断或鉴别诊断起效快,维持短，iv2-8mg，症状改善，可诊断；应准备阿托品防中毒安贝氯铵－＋＋不能耐受新斯的明和吡斯的明患者。加兰他敏－＋＋脊髓灰质炎后遗症，或非除极化型肌松药中毒。他克林－－－－中枢浓度高，阿尔茨海默病。Tuesday,August20,201922难逆性抗AChE药有机磷酸酯类:杀虫剂化学武器Tuesday,August20,201923北京消息(记者蓝燕)：2003.11月20日-11月19日至20日，在北京举行了为期两天的“中国国家预防自杀计划”研讨会，吸引了大批中外精神卫生问题专家。这个针对中国自杀人群特征草拟的计划，呼吁建立广泛的社会支持系统；使企图自杀的人不易获得自杀工具，特别是农药。自杀是中国重要的公共卫生问题。每年大约有28.7万人自杀，至少有200万人自杀未遂；农村自杀率是城市的3倍，尤以农村年轻女性最高；农药是主要的自杀工具，58％的自杀死亡者是服用农药而且难以成功抢救。Tuesday,August20,201924会上有关领导指出：农药是中国主要的自杀工具。研究发现，80％以上的自杀死亡者和自杀未遂者都是农民，每年有15万人服用农药自杀死亡，50万人服用农药自杀未遂。其中，75％是服用家中存放的农药自杀的。因此，农业部参与制定有效的措施来限制农药的不恰当使用，是国家预防自杀计划的必要组成部分。Tuesday,August20,201925有机磷酸酯类－抑制胆碱酯酶治疗有机磷中毒的药物：解磷定－复活胆碱酯酶阿托品－对抗M样症状Tuesday,August20,201926解磷定解救有机磷酸酯类中毒的机制：1.复活AChE:解磷定正电荷的季铵氮与磷酰化AChE的阴离子部位通过静电引力结合，其肟基（＝N-OH）与磷酰化AChE的磷酰基形成共价键，生成磷酰化AChE和碘解磷定的复合物，后者进一步裂解成磷酰化碘解磷定由尿排出，同时使AChE游离出来，恢复其活性。Tuesday,August20,2019272.与有机磷酸酯类直接结合：解磷定能与体内游离的有机磷酸酯类直接结合，形成无毒的磷酰化解磷定经肾排泄，阻止游离有机磷酸酯类进一步与AChE结合，避免继续中毒。Tuesday,August20,201928氯磷定Tuesday,August20,201929