抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药本科

Cholinoceptoragonists胆碱受体激动药1、掌握乙酰胆碱、毛果芸香碱、新斯的明的药理作用、临床应用、不良反应、禁忌症。2、掌握有机磷酸酯类中毒的表现及解救措施。3、了解其他药物。胆碱受体激动药分类胆碱受体激动药M胆碱受体激动药:临床药物较多，具有较好的临床实用价值。N胆碱受体激药:主要有尼古丁，对N1、N2体均有激动作用，无实价值，仅具有毒理学上的意义。分类：直接激动胆碱受体药(p75)M-R激动药胆碱酯类：乙酰胆碱生物碱类：毛果芸香碱N-R激动药：烟碱间接激动胆碱受体药：胆碱酯酶抑制药(p82)1、易逆性：新斯的明、毒扁豆碱2、难逆性：有机磷酸酯类M受体激动药一、胆碱酯类乙酰胆碱(acetylcholine,ACh)[来源]1.内源性：ACh为胆碱能神经递质。2.人工合成：药用的ACh为人工合成品。ACh脂溶性差，口服不吸收，也难通过血脑屏障。【药理作用】1．M样作用：血管：乙酰胆碱(acetylcholine,ACh)A：血管内皮完整血压下降B：血管内皮受损血压上升内皮细胞释放NO1．M样作用：减慢心率减慢房室结和浦肯野纤维传导减弱心肌收缩力：心房缩短心房不应期1．M样作用：胃肠道作用：↑收缩和频率、↑分泌恶心，呕吐，嗳气，腹痛，排便泌尿道：逼尿肌收缩、括约肌舒张，膀胱排空眼：瞳孔缩小、调节痉挛（近视）腺体：分泌增加2．N样作用：1)兴奋N1胆碱受体2)兴奋N2胆碱受体:表现肌肉收缩，甚至颤动交感N节后纤维兴奋副交感N节后纤维兴奋二、生物碱类毛果芸香碱（pilocarpine，匹鲁卡品）[药理作用]选择性激动M-R1.眼2.腺体1.眼睛缩瞳、降低眼内压、调节痉挛(1)缩瞳兴奋瞳孔括约肌上的M受体，使虹膜括约肌收缩，瞳孔缩小。(2)降低眼内压房水产生及回流(3)调节痉挛：视近物清楚睫状肌悬韧带晶状体[临床应用]1.青光眼闭角型青光眼开角型青光眼2.虹膜炎:交替使用3.阿托品中毒作用的抢救[不良反应]吸收作用：M-R兴奋症状防止吸收：滴眼时应压迫眼内眦M-R阻断药对症处理毒蕈碱(muscarine)经典M胆碱受体激动药丝盖伞菌属和杯伞菌属含较高毒蕈碱成分毒蕈碱中毒症状表现：流涎、流泪、恶心、呕吐、头痛、视觉障碍、腹部绞痛、腹泻、支气管痉挛、心动过缓、血压下降和休克等治疗：每隔30min，肌内注射1～2mg阿托品试问：若误食了有毒的野蘑菇中毒后，可能出现哪些症状，怎样处理？N胆碱受体激动药烟碱（nicotine，尼古丁）烟草提取。癌症、冠心病、消化性溃疡、呼吸系统疾患与之有关。吸烟毒理研究新用途抗胆碱酯酶药易逆性抗胆碱酯酶药：新斯的明难逆性抗胆碱酯酶药：有机磷酸酯类胆碱酯酶：真性胆碱酯酶假性胆碱酯酶乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程根据抗胆碱酯酶药与AChE结合后水解速度的快慢，可将其分为两类：•可逆性抗胆碱酯酶药，如新斯的明和毒扁豆碱；•难逆性抗胆碱酯酶药，如有机磷酸酯类。抗胆碱酯酶药新斯的明neostigmine根据毒扁豆碱的结构母核人工合成［体内过程］口服吸收少而不规则；不易透过血脑屏障；不易透过角膜。1、骨骼肌：收缩、强。●抑制N-M接头处的AChE；●直接激动骨骼肌运动终板上的N2受体；●促进运动神经末梢释放Ach。［药理作用及临床用途］重症肌无力（po、sc、im），剂量个体化。自身免疫性疾病，产生N-R的抗体，损伤该受体，末梢释放的ACh无效，表现进行性肌无力。眼睑下垂、肢体无力、咀嚼和吞咽困难、呼吸困难等。2、胃肠道和膀胱平滑肌：收缩较强。胃、肠平滑肌收缩及蠕动↑、膀胱张力↑→↑排气、排便、排尿。腹气胀、尿潴留。3、↓心率新斯的明AChEACh堆积副交感兴奋窦房结兴奋性阵发性室上性心动过速。4、解毒抢救竞争性神经肌肉阻滞药，筒箭毒碱、阿曲库铵等中毒。见教材81页。[临床应用]1、重症肌无力2、术后腹气胀和尿潴留3、阵发性室上性心动过速4、肌松药过量中毒的解救【不良反应】恶心、呕吐、腹痛、腹泻肌颤心动过缓【禁忌症】机械性肠梗阻、尿道梗阻。其他易逆性抗胆碱酯酶药吡斯的明：重症肌无力毒扁豆碱：治疗青光眼依酚氯铵：鉴别诊断短（5～15分钟）安贝氯铵：重症肌无力地美溴铵；重症肌无力他克林：治疗阿尔茨海默病二、难逆性抗胆碱酯酶药（专题）（有机磷酸酯类organophophate）1.杀虫剂敌敌畏（DDVP）、敌百虫（dipterex）…2.战争毒剂沙林（sarin）、塔崩（tabun）、梭曼（soman）…中毒时间过久，酶发生了结构的改变称为酶的“老化”【有机磷酸酯类中毒机制】有机磷酸酯类的磷原子具有亲电子性，与AChE酯解部位丝氨酸羟基上具有亲核性的氧原子以共价键结合，形成磷酰化AChE，该磷酰化酶不能自行水解，从而使AChE丧失活性，造成ACh在体内大量积聚，引起一系列中毒症状。急性中毒：轻度中毒以M样作用为主中度中毒可以同时出现M样和N样作用严重中毒除M样和N样作用以外，还有严重的中枢神经系统症状【中毒表现】(+)骨骼肌运动终板（NM-R):肌束颤动、呼吸肌麻痹(+)交感和副交感神经节（NN-R）：M样症状中枢症状脑内ACh兴奋、不安、谵语及全身肌肉抽搐、昏迷、BP，呼吸停止Ｎ样症状症状类型作用部位作用性质症状体征毒蕈碱样作用（M样）腺体汗腺唾液腺泪腺鼻支气管平滑肌支气管胃肠道膀胱逼尿肌膀胱括约肌眼睫状肌虹膜括约肌心、血管分泌增加同上同上同上同上收缩收缩收缩松弛收缩收缩抑制出汗流涎流泪流涕分泌多，肺湿罗音胸闷、气短、呼吸困难恶心、呕吐、腹痛、腹泻、肠鸣亢进、大便失禁尿频尿失禁眼痛、视力模糊缩瞳心动徐缓、血压下降烟碱样作用（N样）交感神经节和肾上腺髓质骨骼肌神经肌肉接头（包括肢体、肋间肌、膈肌等）兴奋先兴奋后麻痹皮肤苍白、心率快、轻度血压增高肌颤、肌无力肌麻痹呼吸困难呼吸抑制中枢作用中枢神经系统先兴奋后抑制兴奋作用不明显，头痛、头晕、神志不清、昏迷、窒息、休克［慢性毒性］长期接触引起血中AChE，神经衰弱征候群较突出。腹胀、多汗、偶有肌束颤动及瞳孔缩小［中毒的诊断及防治］1、诊断：急性中毒，毒物接触史、临床体征；测定RBC及AChE的活性。2、预防：加强管理、安全教育、加强保护措施3、急性中毒的治疗（1）清除毒物：清洗皮肤、洗胃(2％碳酸氢钠或1％盐水。敌百虫中毒勿用碱性液）、眼部染毒用2％碳酸氢钠或0.9％盐水冲洗。硫酸镁导泻。（2）解毒药：阿托品、胆碱酯酶复活药原则：早用、足量、反复给药，必要时两类药物合用。（3）对症治疗附：阿托品—对抗积聚的Ach的作用，缓解症状应早期、大剂量用药，达到“阿托品”化（“大、红、快、干、清”）解磷定—对抗N样症状，应早期使用。若AChE“老化”则不能解救胆碱酯酶复活药（cholinesterasereactivators）使受抑制的AChE活性恢复ACh对因治疗越早应用越好碘解磷定（派姆，PAM）1.解毒机制（2）PAM+游离的有机磷酸酯类磷酰化解磷定（1）恢复酶的活性（2）PAM+游离的有机磷酸酯类磷酰化解磷定（1）恢复酶的活性PAM肟基：＝N－O少量水解磷酰化ChE酶复活N2.解毒疗效对酶复活效果与（1）有机磷酸酯的种类有关内吸磷，马拉硫磷、对硫磷中毒疗效好；敌百虫、敌敌畏效差；乐果无效。（2）酶的部位有关对骨骼肌（肌震颤）效好。改善昏迷。氯解磷定（PAM-Cl）氯解磷定是胆碱酯酶复活药物中的首选药，其特点是水溶液稳定，使用方便，作用极快。及早、足量、反复使用