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抗菌药不良反应机理及其防治基本原则中山大学临床药理研究所赵香兰2007.6.9一、国内抗菌药的不良反应概况•我国抗菌药的使用情况十分广泛，个别方面已有滥用的地步WTO调查：中国住院患者抗菌药使用率高达80%，其中用广谱抗生素和联合使用两种抗生素以上的占58%（国际仅30%）1984~1998期刊报告抗菌药不良反应病例（共17000例）10(16.7)1(1.6)60大环内酯类22(16.7)7(5.3)132氨基糖苷类31(11.2)3(1.1)276头孢菌素类28(25.7)3（2.7)109青霉素过敏性休克数（%）死亡数（%）不良反应病例数药物过敏性休克数（%）死亡数（%）不良反应病例数药物123(10.4)26(2.1)1187(7%)合计14(7.8)2(1.1)80氟奎诺酮6(4.3)1(0.7)138甲硝唑1(0.6)0(0)173呋喃唑酮4(10.8)2(5.4)37磺胺类19(林可18)(52.8)7(均为林可）82（36）其它(林可)•抗菌药物不良反应个案占ADR总数比国家药品不良反应监测中心广东省药品不良反应检测中心162(34.32)6342003.1~10.0广州市第一人民医院48(45.71)105（过敏性休克）1998.7~2002.6解放军总医院279(ß-内酰胺）(24)11531996.1~1997.6王鲁平等(1999)1187（7）170001984~1998报告单位/LO抗菌药数(%)ADR报告数时间临床药师熟悉药品不良反应的意义1.药品安全性是合理用药基本要素之一，医师、药师、护士、病人等共同参与用药过程，尽可能防止或减少不良反应的发生；2.有利于及时发现药品不良反应，促进药品不良反应监测工作的实施；3.药师查房或处方点评中的主要切入点，深入发展临床药学工作；4.对临床应用药品进行质量评估的依据。二、常用抗菌药的主要不良反应（一）ß-内酰胺类1.青霉素类：临床表现：过敏反应（皮疹、药热、过敏性休克等，以皮疹最常见）皮疹：氨苄西林（10%~20%）过敏性休克：青霉素（0.004%~0.015%),病死率5%~10%胃肠道：常见于口服制剂，如腹泻、恶心、呕吐等。阿莫西林（约3%）神经系统反应（青霉素脑病）——见于高剂量应用或肾功能减退患者局部刺激性：静脉炎、注射部位疼痛及硬结2.头孢菌素类：过敏反应：以皮疹为最常见，亦可见药热、嗜酸性粒细胞增多等。过敏性休克较青霉素少见。胃肠道反应：口服制剂较多见（恶心、呕吐、腹泻），头孢哌酮亦较常见。局部刺激性：肌注时局部肌肉疼痛血液系统等：低凝血原酶症而致出血及戒酒硫样反应（头孢孟多、头孢哌酮、拉氧头孢、头孢替坦、头孢美唑）孔戴艳等（2001)收集文献报道共330例变态反应131例（39.7%）肾毒性130例（34.9%）其中头孢拉定引起血尿78例血液系统27例(8.18%)消化系统11例(3.33%)神经系统9例(2.73%)（2006）SFDA公布头孢曲松与钙制剂合用引起新生儿死亡。头孢拉定静滴致血尿18例谭志萍等（药物不良反应杂志2002.（6）.371）本文报道18例头孢拉定致血尿患者，15例为20岁以上成人血尿出现时间分布18(100)2(11.11)1(77.78)2（11.11）合计16(88.89)2140静滴完毕2(11.11)002静滴期间1h(静滴后）30min（静滴后）10-30min构成比（%）时间分布用药过程头孢拉定静脉滴注引起血尿报道血尿多发生于静滴后或连续用药的第2、3天海南医药1996，(1):603柳文兰中国医院药学杂志1998.18(2):90李翠昌药物不良反应杂志2002.4(6):37118谭志萍等药物不良反应杂志2001.03（3）：1946万金意广州医药1996.270000093):165黎锵医学理论与实践1996.9(8):37516糜丽珍文献例数报告者原因：用量偏大50-100/kg/d,一次滴完药液浓度较高，4-6克溶于250ml0.9生理盐水药物过敏药品质量不同厂家产品差异机理：1.头孢拉定80%—-90%原形从肾排出，药物浓度过高，沉积肾小管内，阻塞及损伤肾小管2.间质性肾炎亚胺培南/西司他丁钠对中枢神经系统的不良反应临床症状：精神症状：谵妄、兴奋躁动、神经恍惚、语无伦次、手舞足蹈、幻视、幻觉失眠、定向力差神经症状：肌痉挛、四肢抽搐、神志不清等癫痫样发作机理：尚未完全清楚，主要为亚胺培南作用（单用与合用无明显差别）抑制神经系统中的γ氨基丁酸（GABA)影响因素：用法、用量：静滴4g/d，发生率高（2g/d,发生率0.9%,4g/d,发生率10.3%)患者病理及生理状况：已有中枢神经系统疾病或肾功能损害者较多见老年人宜减量，婴幼儿或12岁以下儿童慎用头孢孟多、头孢哌酮等致低凝血酶原症及戒酒硫样反应机理羧酶（carboxylase)*前凝血酶原凝血酶原(preprothrombin)vitK凝血酶*甲硫四唑环与前凝血酶原相似，羧酶错误地与抗生素结合含甲硫四唑头孢菌素乙醇脱氢酶乙醛脱氢酶戒酒硫（甲硫四唑环）乙醇乙醛乙酸CO2+H2O*戒酒硫为乙醛脱氢酶抑制剂(-)氨基糖苷类肾毒性：主要损害近曲小管，临床上往往出现蛋白尿，管型尿和红细胞（早期尿中可见ß2微球蛋白，管型及溶酶体水解酶等）耳毒性：前庭功能失调：临床上表现为眩晕、平衡失调程度：链霉素庆大霉素妥布霉素=卡那霉素=阿米卡星=新霉素奈替米星近年（2002）一篇耳毒性报道68例应用庆大霉素患者用法用量：80mgim或静滴每日2次，连用≥5天结果：18例（26%）发生听力下降，主要表现在高频区18例听力损伤者总量平均为1013mg，低于全组平均用量耳毒性机理：1、剂量相关说：药物分布内耳淋巴药浓度高血药浓度内耳淋巴药浓度内耳柯蒂器内、外毛细胞（功能损害）内、外毛细胞（器质损害）永久性耳聋影响因素：连用氨基糖苷类抗生素；与其他耳毒性药物的合用（利尿剂、万古霉素）；肾功能减退、老年人；剂量大，疗程长2、遗传基因突变：线粒体DNA1555G突变，母系遗传，对药物致聋的易感性。大环内酯类抗生素14元环：红霉素、罗红霉素、克拉霉素、地红霉素15元环：阿奇霉素16元环：麦迪霉素、乙酰麦迪霉素（美欧卡霉素)、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、交沙霉素及桂晶白霉素等本类药物不良反应较轻、严重不良反应较少。主要的不良反应有:胃肠道反应：红霉素较多见，以恶心、呕吐、中上腹不适、食欲不振、腹泻等常见。机理主要与促进胃肠道蠕动有关。新大环内酯类胃肠道反应：卡拉霉素10.6%罗红霉素3.1%,阿齐霉素9.6%；16元环大环内酯类抗生素胃肠道反应也比红霉素轻氟喹诺酮类（沙星类）近年来较广泛应用的人工合成抗菌药不良反应发生率约10%（有报道高达13.8%）主要不良反应：消化系统及神经系统反应，其发生率各报道差异大消化系统：4.3%-20.0%神经系统：2.0%-16%其它不良反应：造血系统：粒细胞缺乏、血小板减少、全血减少泌尿系统：血尿、肾功能损害过敏反应：皮疹、哮喘、急性喉头水肿、过敏性休克光敏反应、软骨损伤及肌腱炎氟喹诺酮类药物治疗1191例感染性不良反应发生率自温州医学院报2(0.2)帕金森氏症16(1.3)泌尿系统15(1.3)血液系统3(0.3)癫痫发作13(1.1)心血管系统反应4(0.3)眩晕21(1.8)过敏反应9(0.8）剧烈头痛8(0.7)肝功能异常11(0.9)急性锥体外系反应9(0.8)消化道出血16(1.3)焦虑13(1.1)腹泻腹痛57(4.8)失眠21(1.8)恶心呕吐123(10.3)神经系统51(4.3)消化系统例数（%）不良反应例数（%）不良反应喹诺酮类药物不良反应周莜青等（国外医学抗生素分册2004.12)“解放军全军药品不良反应监察中心”数据库资料：喹诺酮类药物不良反应报告共452例。其中严重不良反应68例，包括：严重皮疹(45.5%)肝损害(7.4%)心血管症状(20.6%)肾损害(5.9%)中枢神经系统症状(19.1%)头痛(4.0%)消化系统症状(13.2%)过敏性休克(2.9%)高热(11.8%)听力下降（1.5%)尚未见国内临床报道的对软骨毒性。若干喹诺酮对幼龄比格犬（3～4月龄）的软骨毒性喹诺酮剂量（mg/(Kg•d））给药途径用药时间（d）对软骨关节损害20po7–诺氟沙星50po7+200po7+5po8–10po8+氧氟沙星20po2+20po8+10iv7+30iv7+环丙沙星10iv7+30iv7+300po1–二氟沙星300po2+300po5+*自国外医药抗生素分册2007，28（7）：7喹诺酮诱发关节痛的可能顺序服用喹诺酮关节软骨中镁缺乏幼龄动物关节软骨中镁含量较低喹诺酮与二价阳离子形成螯合物？细胞外镁离子浓度降低使软骨细胞中螯合素的功能削弱形成活性分子螯合素对细胞的粘连、增殖和分化以及糖蛋白的合成调节紊乱紊乱软骨细胞不可逆损伤，DNA和基质合成降低关节软骨的超微结构、组织化学和组织学发生变化喹诺酮诱发关节痛病自国外医学抗生素分册，2007，28（7）：9毒性主要表现：承重关节的软骨细胞损伤、基质退化、起水泡、溃疡性糜烂和裂隙。三、抗菌药不良反应发生机理（一）变态反应机理：变态反应是抗菌药物最常见的不良反应之一，几乎每种抗菌药都可以发生，仅轻重差异机理：在接触药物药物（半抗原）产生各型抗体全抗原致敏体内蛋白致敏淋巴细胞（偶体外）各型变态反应•青霉素本身不是过敏原而是生产或储存中产生的高分子杂质。•高分子杂质1‰可减少或避免过敏反应，特别是严重反应。各型变态反应发生机制溶血性贫血白细胞减少血小板减少吸附细胞表面的过敏原与相应的抗体结合，，再补体参与下引起细胞破坏和溶解IgGIgMIgAⅡ过敏性休克荨麻疹支气管哮喘喉头水肿过敏原与IgE接触，胞内CAMP下降，肥大细胞大量释放组胺IgEⅠ临床主要表现机制参与反应抗体变态反应类型接触性皮炎（迟发反应）淋巴细胞在局部被激活，产生淋巴因子，单核细胞浸润性炎症致敏淋巴细胞Ⅳ血清样反应过敏原与IgG结合成可溶性复合物，沉积毛细血管壁，激活补体系统，释放各种炎症因子IgGⅢ临床主要表现机制参与反应抗体变态反应类型（二）中枢神经系统毒性•1、对大脑皮质直接刺激——青霉素•2、抑制脑中GABA与其受体结合——亚胺培南/西司他丁、氟喹诺酮类•3、精神症状：氯霉素、青霉素（普鲁卡因青霉素）、环丝氨酸、异烟肼等•4、其他：甲硝唑机理：i.v.青霉素剂量过大或滴速过快血药浓度增高血浆蛋白结合力↓游离药浓度↑脑脊液浓度高（＞8μ/ml)脑膜刺激症（青霉素脑病）GABAGABA受体结合降低中枢兴奋性功能下降、兴奋性升高亚安培南/西司他丁氟喹诺酮类脑中药物浓度过高（抑制）氟喹诺酮类中枢神经系统反应的比率：氟罗沙星＞曲伐沙星＞格帕沙星＞诺氟沙星＞司氟沙星＞环丙沙星＞依诺沙星＞氧氟沙星＞倍氟沙星＞左氧氟沙星动物实验引起惊厥：环丙沙星＞氧氟沙星＞左氧氟沙星该惊厥可用安定对抗（2004.）精神症状：机制未明其它：硝唑类可致抽搐，机制未明，可能与脑脊液浓度高有关更高88替硝唑9043甲硝唑脑膜炎无炎症脑脊液浓度（与血药浓度比%）药物替硝唑禁用于有器质性神经系统患者甲硝唑，慎用（三）引起凝血机制异常的抗菌药及其机理凝血酶原减少与VitK合成有关血小板凝集功能异常凝血酶原减少机理1、抑制肠内菌群，VitK减少2、干扰VitK参与的羧化反应前凝血酶原VitK羧酶凝血酶原含甲硫四唑环头孢菌素（头孢哌酮、头孢曼多及拉氧头孢）结构与前凝血酶原相似，羧酶错误地与抗生素结合依赖VitK的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ水平降低血小板凝集功能下降血小板（膜受体）▲ADP(＋)血小板凝集▲ADP(＋)为诱导血小板凝集激动因子药物（与膜结合阻断ADP与膜上特异性受体结合）药物：青霉素G、羧苄西林、替卡西林、舒他西林、拉氧头孢等。注意：与抗血小板凝集药联合用药时，要注意出血倾向（四）抗菌药肝损害1、直接对肝细胞的毒性：四环素：干扰细胞内蛋白质合成，脂蛋白合成↓脂类肝内沉积脂肪肝抗结核药：利福平、异烟肼、PAS、吡嗪酰