抗菌药中易被忽视的毒副作用

抗菌药中易被忽视的毒副作用上海华山医院抗生素研究所张永信细菌耐药现象日趋严重青霉素耐药肺炎链球菌（PRSP）甲氧西林耐药金葡菌（MRSA）耐甲氧西林表葡菌（MRSE）万古霉素耐药肠球菌（VRE）产超广谱β－内酰胺酶（ESBLs）G-杆菌泛耐药G-杆菌MRSA0.0%10.0%20.0%30.0%40.0%50.0%60.0%70.0%80.0%华北地区东北地区华东地区中南地区西北地区西南地区产ESBLs菌大问题中国产ESBLs菌耐药问题形式严峻导致问题的原因是大量使用对β-内酰胺酶不稳定的头孢类E.coli/ELBLs0%10%20%30%40%50%60%华北地区东北地区华东地区中南地区西北地区西南地区大肠克肺铜绿假单胞/亚胺培南耐药010203040506070甘肃四川上海河北河南宁夏黑龙江青海贵州江西新疆山东湖北山西天津重庆安徽海南福建吉林广东陕西江苏北京浙江辽宁云南内蒙非发酵菌是医院感染重要病菌570265025152508948055515710193959725116061509334.80%33.60%33.70%32.20%28.60%30%28%23%23.60%25.60%25.10%5%10%15%20%25%30%35%40%1991199219931994199519961997199819992000200114611632121511711369166120283028327339055248革兰阴性杆菌(株数)非发酵菌(株数)汪复，等.中国抗感染化疗杂志.2002;3(3)近年来，在国内某些大城市的教学医院出现了一些对常用抗菌药都耐药的菌株，被称为泛耐药菌（PDR），主要为绿脓假单胞菌、鲍曼不动杆菌、弗氏柠檬酸杆菌和肺炎克雷伯菌。这些菌株约占同类菌中的0.3～5％泛耐药菌（PDR）概念全世界对PDR等概念至今尚无统一的定义。通常将对二大类抗菌药物均耐药的菌株称为多重耐药菌（MDR）有的专家则定义为：对第三、四代头孢、β－内酰胺酶抑制剂的复合剂、碳青霉烯类、氟喹诺酮类和氨基糖苷类五类抗菌药物仅剩一类呈敏感的菌株称为MDR对上述五类抗菌药物全部耐药的称为PDR对所有抗菌药物包括多粘菌素都耐药的则称为极耐药菌株（XDR）PDR一旦引起严重感染，有效的抗菌药仅有多粘菌素，或采用药敏呈耐药的抗菌药以联合用药提高抗菌效果的办法治疗某些由PDR所致感染的预后并不差，而某些病例的预后不佳，已成为临床治疗上的难题卫生部已做的具体而细致的工作2004年颁布《抗菌药物临床应用指导原则》（以下称“指导原则”）在全国实施把贯彻“指导原则”列为医疗机构医疗质量管理年的重要内容建立和加强了全国性的细菌耐药监测网，及时公布药敏资料提供临床参考通过“抗菌药物临床应用监测中心”严格考核医疗机构相关工作组织专家编写统一的合理用药教材，对临床医师、临床药师进行全面系列的专业培训出台《医疗机构药事管理暂行规定》，《处方管理办法（试行）》等相关文件卫生部办公厅发布[2009]38号文件，进一步加强抗菌药物临床应用的管理感染变化G-肠杆菌科耐药产ESBLs增加葡萄糖非发酵耐药增加(绿脓、不动、产碱)G＋增加耐药葡(MRSAMRSE)，PISP混合感染多真菌增加指导原则的基本内容抗菌药的适应证治疗性用药预防性用药（内、外科）针对病原选择疗效好、安全的品种尽早明确病原菌依据药物的特点选择抗菌强、在感染部位达有效浓度、安全的品种科学地给药途径、剂量、次数、疗程、联合用药特殊（生理、病理状态）人群的用药落实药事管理措施5.强调有效的行政管理非限制使用、限制使用、特殊使用微生物检测二级、三级医院不同要求发挥药事委员会职能制定《实施细则》抗菌药物分级管理■■■卫生部2009《38号文件》以严格控制Ⅰ类切口手术预防用药为重点，进一步加强围手术期抗菌药物预防性应用的管理严格控制氟喹诺酮类药物临床应用严格执行抗菌药物分级管理制度加强临床微生物检测与细菌耐药监测工作，建立抗菌药物临床应用预警机制一.外科预防用药一般不用药特定情况可用药（污染机会多、重要脏器或异物植入术、高龄、免疫缺陷）清洁—污染手术污染手术清洁手术针对切口感染针对性规范用药手术部位感染或术后全身感染■■外科预防用药给药方法卫生部《指导原则》上海《实施细则》术前给药时间疗程清洁手术2小时3小时（或失血1500ml）清洁－污染手术污染手术严重污染、感染预防用药附表0.5～2小时单剂2剂24h（48h内）48h治疗用药无0.5～1小时同前同前同前同前同前有常见手术预防用抗菌药物表手术部位抗菌药物选择头颈外科手术第一代头孢菌素经口咽部粘膜切口的大手术第一代头孢菌素＋甲硝唑心脏大血管手术第一、二代头孢菌素神经外科手术第一、二代头孢菌素，头孢曲松周围血管外科手术第一、二代头孢菌素乳房手术第一代头孢菌素腹外疝手术第一代头孢菌素应用植入物的骨科手术（骨折内固定术、脊柱融合术、关节置换术）第一、二代头孢菌素，曲松一般骨科手术第一代头孢菌素胸外科手术（食管、肺）第一、二代头孢菌素，曲松常见手术预防用抗菌药物表手术部位抗菌药物选择胃十二指肠手术第一、二代头孢菌素肝胆手术第二代头孢菌素，有反复感染史者可选头孢曲松，哌酮，哌酮/舒巴坦阑尾手术第二代头孢菌素或头孢噻肟;＋甲硝唑结、直肠手术第二代头孢菌素或头孢噻肟,曲松＋甲硝唑泌尿外科手术第一、二代头孢菌素;环丙沙星妇科手术剖腹产第一、二代头孢菌素或头孢曲松或噻肟;＋甲硝唑(涉及阴道)第一代头孢菌素(结扎脐带后给药)注意：对β-内酰胺类抗菌药物过敏者，可选用克林,氨曲南;如果进行异物植入手术（如人工心瓣膜植入、永久性心脏起搏器放置、人工关节置换等），且耐甲氧西林葡萄球菌发生率高，可选用万古霉素预防感染。围手术期预防用药大系列的临床验证证实:术前（2～24小时）给药，其手术感染率为3.8％术后（3～24小时）、术中（开始手术0～3小时）给药的手术感染率分别为3.3％和1.4％而术前2小时内给药的感染率仅为0.6％反映术前2小时内给药的预防效果最好，因此作为围手术期预防用药的规范严格按照抗菌药物分级管理制度规定加强抗菌药物临床应用的管理“特殊使用”的抗菌药物应严格掌握临床应用指征，经抗感染或有关专家会诊同意，由具有高级专业技术职务任职资格的医师开具处方。㈠第四代头孢菌素;头孢吡肟;㈡碳青霉素烯类抗菌药物;亚胺培南/西司他丁、美洛培南;㈢糖肽类与噁唑酮类抗菌药物;万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁、多粘菌素、利奈唑烷;㈣抗真菌药物：卡泊芬净，伊曲康唑（口服剂、注射剂），伏立康唑（口服剂、注射剂），两性霉素B含脂制剂。二.严格控制氟喹诺酮类药物临床应用进一步加强氟喹诺酮类药物临床应用管理，严格掌握临床应用指征，控制临床应用品种数量经验性治疗可用于肠道感染、社区获得性呼吸道感染和社区获得性泌尿系统感染，其他感染性疾病治疗要在病情和条件许可的情况下，逐步实现参照致病菌药敏试验结果或本地区细菌耐药监测结果选用该类药物应严格控制作为外科围手术期预防用药对已有严重不良反应报告的氟喹诺酮类药物要慎重遴选，使用中密切关注安全性问题氟喹诺酮类广谱：G－为主，耐药菌，衣原体，支原体等胞内病原杀菌剂，抗生素后续作用(PAE),浓度依赖口服生物利用度较高，分布广胞内穿透力强作用于DNA旋转酶，小儿，孕妇不宜应用细菌耐药快，交叉耐药氟喹诺酮类药物的适应证G－菌感染肺炎球菌、化脓性链球菌感染胞内感染(某些）厌氧菌感染适应证泌尿生殖系感染尿感、细菌性前列腺炎、淋病、非淋尿道炎、宫颈炎呼吸道感染下呼吸道感染链球菌急性咽炎、扁桃体炎、中耳炎CAP伤寒沙门菌感染志贺菌属肠道感染适应证腹腔、胆道、盆腔感染：需加甲硝唑抗厌氧菌药MSS联合用药治疗耐药结核和其他分枝杆菌感染（二线药）作用机制抑制细菌DNA旋转酶小儿避免使用，除非先天性肥囊性纤维化并绿脓杆菌感染孕妇忌用授乳妇女停止授乳氟喹诺类品种比较G－G＋血浓度不良交互给药反应作用氟哌酸诺氟++~++++1.6有口氟啶酸依诺++~+++++3.7稍多较多口甲氟哌酸培氟++~+++++3.8稍多有口氟嗪酸氧氟++++++5.6较少少口＋注环丙氟哌环丙++++++2.6有口＋注药动学参数药物单剂口服mg峰浓度mg/L半衰期h生物利用度%尿泄率%AUCMg.h/L诺氟4001.63-436-4525-305.7培氟4003.87.5-1190-1001163依诺4003.73.3-5.880-895233氧氟4005.65-785-9570-9035左氧2003.15.1-7.110080-8619.9环丙5002.63.3-4.946-7029-4412洛美4003.56.8-8.590-9870-8627氟罗4006.59.1-1310050-7770新氟喹诺酮洛美沙星Lomefloxacin广谱、口服吸收好T1/2b7h交互作用少,光敏反应氟罗沙星Fleroxacin抗菌作用相当于氧氟沙星、口服吸收好T1/2b10-13h不良反应较多(0.4)罗氟沙星Rufloxacin广谱，对绿脓差T1/2b35h新氟喹诺酮妥舒沙星Tosufloxacin对G+菌(包括MRSA)厌氧菌(包括脆弱类杆)对G－相当于环丙血药浓度低，T1/2b3h司帕沙星Sparfloxacin类似妥舒对胞内菌(军团菌、衣原体等)作用好T1/2b18-20h光敏反应多新品种对革兰阳性球菌或厌氧菌作用突出格帕沙星grepafloxacin曲伐沙星frofafloxacin加替沙星gatifloxacin对链球菌、葡萄球菌及胞内病原菌作用突出莫西沙星moxifloxacin吉米沙星gemifloxacinDu6859a新品种对革兰阳性球菌或厌氧菌作用突出格帕沙星grepafloxacin曲伐沙星frofafloxacin加替沙星gatifloxacin对链球菌、葡萄球菌及胞内病原菌作用突出莫西沙星moxifloxacin吉米沙星gemifloxacinDu6859a氟喹诺酮的作用机理拓扑异构酶IV(parC,parE)拓扑异构酶II(gyrA,gyrB)莫西沙星左氧氟沙星莫西沙星莫西沙星氟喹诺酮不良反应喹诺酮(%)危险人群严重肝损伤曲伐(0.006%)严重CNS左氧：意识错乱(0.026%)氟罗：失眠(8%)合用NSAID或CYP450抑制剂QT间期延长司帕(9-28ms)格帕(10ms)莫西(6ms)左氧(3ms)加替(2.9ms)合用可延长QT药或CYP450抑制剂低/高血糖加替，左氧合用口服降糖药CYP450抑制依诺环丙洛美氧氟左氧，司帕，加替，莫西喹诺酮不良反应VanBambekeF,etal.ClinMicrobiolInfect2005;11:256-280三.严格执行抗菌药物分级管理制度按照《指导原则》中“非限制使用”、“限制使用”和“特殊使用”的分级管理原则，建立健全分级管理制度，明确各级医师使用抗菌药物的处方权限根据具体情况可增加“特殊使用”类别抗菌药物品种“特殊使用”抗菌药须经由药事管理委员会认定、具有抗感染临床经验的感染或相关专业专家会诊同意，由具有高级专业技术职务任职资格的医师开具处方后方可使用医师在临床使用时要严格掌握适应证，药师要严格审核处方。紧急情况下未经会诊同意或需越级使用的，处方量不得超过1日用量，并做好相关病历记录“特殊使用”四代头孢：头孢吡肟、头孢匹罗、头孢噻利等；碳青霉烯类：亚胺培南/西司他丁、美罗培南、帕尼培南/倍他米隆、比阿培南等；多肽类与其他抗菌药物：万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁、利奈唑胺等；抗真菌药物：卡泊芬净，米卡芬净，伊曲康唑（口服液、注射剂），伏立康唑（口服剂、注射剂），两性霉素B含脂制剂等四.加强临床微生物检验与细菌耐药监测工作建立抗菌药应用预警机制按照《指导原则》要求，加强临床微生物检测与细菌耐药监测工作三级医院要建立规范的临床微生物实验室，提高病原学诊断水平，定期分析报告本