抗菌药合理应用及品种定位

1抗菌药合理应用及品种定位由卫生部颁布的《抗菌药物临床应用指导原则》（以下简称《指导原则》）正在全国贯彻实施，这为临床用药提供了规范，对提高我国感染性疾病的抗菌治疗水平，减缓细菌耐药性加重，降低医药费用将起深远影响。合理应用抗菌药最关键的是尽量从临床标本中培养出致病菌，针对致病菌种类选用具强大抗菌活性、在感染部位的药物浓度高，对患者又是安全的品种，才能迅速控制危重感染获满意疗效。当病原菌不明时，可根据感染的部位、患者相伴情况、年龄等，分析最可能的致病菌选用合适的抗菌药给予经验疗法。本文作为讲稿从临床应用出发，对合理用药的基本思路，主要品种定位及肝、肾功能不全者、老年人、新生儿、孕妇、哺乳妇女的抗菌药物应用作一简要介绍，并阐明联合用药与预防用药的指征，稿末附药物剂量表，便于临床医师与药师参考，具体应用时应严格遵照《指导原则》和药品说明书。文中有不当之处请及时与作者联系。合理用药的基本思路一．树立病原学的观念《指导原则》所强调的基本原则，首先围绕应用抗菌药有无指征及查明感染原以针对性用药，实质上是要求临床医生树立强烈的病原学观念。对于治疗性用药，《指导原则》强调：“诊断为细菌性感染者”或“由真菌、结核分枝杆菌、非结核分枝杆菌、支原体、衣原体、螺旋体、立克次体及部分原虫等病原微生物所致的感染”方为应用抗菌药的指征。而“诊断不能成立者，以及病毒性感染者”，均无指征。这对临床提出了明确的用药要求。为此，临床医师必须提高确诊细菌及其他致病微生物所致感染的能力，并能依据患者的临床表现、有关化验等辅助检查结果及流行病学资料排除病毒性感染和其他非感染的发热性疾病（如肿瘤、胶原性疾病等）的可能。对于预防性应用的指征以及用药方案，在《指导原则》中规定得更为具体。在内科、儿科领域将“预防一种或两种特定病原菌入侵体内引起感染”、“预防在一段时间内发生的感染”和原发疾病“可治愈或缓解者，预防用药可能有效”等三种情况列为指征。例如在传染病的流行期，应用有效抗菌药物预防霍乱弧菌所致的霍乱、鼠疫杆菌所致的鼠疫、或脑膜炎球菌所致的流脑等；预防用药防止A组溶血性链球菌感染所致的风湿热复发，大肠杆菌与肠球菌所致的孕妇菌尿症等。《指导原则》同时指出一系列不宜常规预防应用抗菌药物的情况，包括病毒性感染、昏迷、休克等。在外科预防用药方面国内滥用抗菌药严重，因此《指导原则》规定很明确，即“预防手术切口感染，以及清洁―污染或污染手术后手术部位感染及术后可能发生的全身性感染”。清洁手术因“手术野无污染，通常不需预防用抗菌药物”，仅对某些特定情况才考虑预防用药，包括手术范围大、时间长、污染机会多；重要脏器手术或异物植入术；高龄或免疫缺陷者等高危人群施行手术。至于手术预防用药的品种《指导原则》并未硬性规定，但清洁手术预防切口感染，主要针对葡萄球菌感染，一般选用头孢唑啉等一代头孢，而清洁－污染手术和污染手术预防手术部位感染及全身感染，主要针对相应部位的正常菌群和污染菌，常选用三代头孢或加甲硝唑。《指导原则》强调“尽早查明感染病原，根据病原种类及细菌药物敏感试验结果选用抗菌药物”（表1），这是合理用药的关键所在，故要求“有条件的医疗机构，住院病人必须在开始抗菌治疗前，先留取相应标本，立即送细菌培养，以尽早明确病原菌和药敏结果”；目前虽然不少医院已广泛开展细菌培养，但标本留取常不规范，培养技术不严格，培养及药敏结果尚未结合患者临床表现予以科学评价。规范收集相应标本作病原培养、鉴定及药敏测定是明确致病原最基本的途径。根据标本阳性结果可选择针对性强、抗菌作用优的抗菌药，以获满意疗效。涂片、染色检查常在即时获得有价值的病原诊断结果，如流脑疫区病人瘀点挑刺液涂片染色见革兰阴性双球菌，可确诊流脑。病原培养结果可靠，但需花费时间，常在数天后才能获得病原诊断结果，然后再调整用药方案。病原体培养阳性并非就是感染，或一定是该病原菌感染。需依据感染部位、病人临床表现的特点以及病人不同病理、生理特点来综合分析。尤其要对细菌培养阳性的结果仔细分析，不能简单地按其2药敏测定结果随便用药。细菌反复培养为同一种病原体，病人又有感染的表现，常可诊断为致病菌；而病人无感染表现，虽细菌培养阳性，或重复培养结果反复变化，则可能为污染菌或正常菌群。如果标本来自密闭腔，如：从血液、脑脊液、浆膜腔液检出细菌，只要排除操作污染可能，即可判断为致病菌。而本来即有正常菌群寄植部位的标本培养阳性，就要辨别是正常菌群，还是引起感染的病原菌。依据感染部位和病人临床表现的特点，正确判断致病菌性质，这也是确定致病原的重要途径，有助于尽早选用有效的用药方案，对于危重感染患者尤为重要。临床医生应重视不断提高判断病原的本领，例如严重细菌感染患者出现迁移性脓肿，多考虑由金葡菌、消化链球菌、类杆菌等引起，因为金葡菌产生的透明质酸等代谢产物和酶，消化链球菌与类杆菌产生的肝素酶有助于细菌扩散入血；如感染部位有气体产生，组织缺血坏死，脓液恶臭常示由厌氧菌所致；脓液呈带荧光的黄绿色示绿脓杆菌感染；感染组织坏死、周缘呈黑色提示为产黑类杆菌感染；慢性窦道、脓液似豆渣常为结核性病变；厌氧菌感染伴溶血性黄疸要考虑为产气荚膜杆菌所产生的α毒素所致。这些判断病原的经验，需在实践中积累。在未获得病原培养结果前，或培养阴性时或病情危重时，应参考经典权威著作介绍的经验疗法，根据感染部位、患者的病史与临床特点，结合本地区病原流行病学资料与耐药状况，针对最可能的致病原，决定首选药、可选药，这乃是针对致病原合理应用抗菌药最实用的途径（表2）。在《指导原则》的第四部分“各类细菌性感染的治疗原则及病原治疗”一章作了部分描述，例如社区获得性肺炎、细菌性脑膜炎的经验治疗，对临床应用具很高的实用价值。二.根据抗菌药的特性选择最佳方案合理选用抗菌药需综合考虑“病原体－药物－人体”三个关键因素。《指导原则》指出“按照药物的抗菌作用特点及其体内过程特点选择用药”。作者体会选用抗菌药物不能仅仅满足于“有效”，而应选用针对致病菌具强大抗菌活性、在感染部位的药物浓度高，对患者又是安全的品种，才能迅速控制危重感染获满意疗效。那么各种抗菌药具有哪些最突出的特性呢？一般可从以下三方面分析，归纳出其他品种难以与之相比的、临床实用价值大的特性，临床上遇到危重感染选用时可充分发挥其最突出的特性。1．独特的抗菌特点。可从药物的抗菌谱确定各品种独特的抗菌特点。例如，万古霉素与去甲万古霉素对各种革兰阳性菌，特别是耐甲氧西林金葡菌（MRSA）、耐甲氧西林表葡菌（MRSE）和肠球菌具强大的抗菌活性，作用优于其他现有品种。国内至今未出现确实耐万古霉素或耐去甲万古霉素的MRSA和MRSE，故临床上治疗严重的葡萄球菌或肠球菌感染，包括MRSA、MRSE所致的各种感染，万古霉素与去甲万古霉素理所当然列为首选药。又如，第三代头孢菌素中，头孢他啶对绿脓杆菌的作用最强，其次为头孢哌酮；氨基糖苷类中以妥布霉素对绿脓杆菌的作用突出，其次为庆大霉素。因此，通常将头孢他啶或/和妥布霉素作为绿脓杆菌严重感染的首选方案；而对耐头孢他定、耐庆大霉素的绿脓杆菌感染，又可选用亚胺培南、美罗培南等碳青霉烯类和异帕米星、阿米卡星等耐氨基糖苷钝化酶的品种，或联合。必须强调的是，单纯从药物的抗菌谱有时并不能发现其独特的抗菌特点，而应与作用类似的药物比较予以明确。如亚胺培南、美罗培南等碳青霉烯类虽然抗菌谱极广，对大多数需氧菌与厌氧菌、革兰阳性菌与阴性菌均具强大抗菌作用，单从抗菌谱而言，该组药物可用于病原菌不明的感染，且通常能奏效，但极容易造成滥用，加速细菌耐药性的产生。因为第三、四代头孢菌素、氟喹诺酮类、β-内酰胺酶抑制剂复合制剂、头霉素类、氧头孢烯类等也具有类似抗菌谱，许多情况下完全可作为选用药；某些老品种的联合用药方案如哌拉西林加庆大霉素或阿米卡星也能显示一定的疗效。深入分析可见碳青霉烯类的独特之处在于对各种纯化酶包括超广谱β-内酰胺酶非常稳定，优于现有的其他品种，故其适应证应主要用于革兰阴性产酶菌、多重耐药菌为主的严重感染、混合感染、院内感染和免疫缺陷者感染，将这一最重要的特点用于临床，既能确保疗效，还能严格地控制其适应证，在临床上保持持久的有效性。2．在感染部位药物浓度足够高且维持一定时间。抗菌药的吸收、分布、代谢、排泄等药动学特点直接影响药物在感染部位的浓度高低和决定抗菌杀菌的持续时间。大多数抗菌药在血供丰富的组织及尿、浆膜腔中的浓度可达有效水平，故这些部位的细菌感染易于控制。但在血供差的组织或有生理3屏障的部位，药物浓度较低，如骨、脑脊液、前列腺等。临床医生应熟悉哪些抗菌药可达有效水平，在选药时必须考虑。例如：克林霉素、林可霉素、磷霉素、环丙沙星、依诺沙星等在骨组织中浓度较高，超过常见致病菌的抑菌浓度；氯霉素、磺胺药（SD、SMZ、TMP）、甲硝唑、培氟沙星、氧氟沙星、拉氧头孢、氟康唑、氟胞嘧啶、异烟肼、利褔平等较容易透过血脑屏障，多数青霉素类及头孢菌素类药物、美罗培南、环丙沙星、氨曲南、万古霉素类、阿米卡星等也能透过血脑屏障；而氟喹诺酮类、红霉素、SMZ、TMP、四环素等药物在前列腺组织中的浓度较高。临床医师可根据致病菌的种类，从中选用组织浓度高，且抗菌作用强的品种。3．对患者安全。特别对小儿、老人、孕妇、授乳妇、肝功能或肾功能不全者更应考虑药物的安全性。例如治疗多重耐药的革兰阴性杆菌败血症，可选用亚胺培南等碳青霉烯类抗生素。但患者若是老年人、肾功能不全者或有中枢神经系统疾患史者，则应选用该组药物中引起抽筋等中枢神经系统不良反应发生率较低的品种如美罗培南等。临床上对小儿、老年人及授乳妇常选用β-内酰胺类抗生素较为安全。孕妇可安全选用β-内酰胺类、大环内酯类（除酯化物外）、磷霉素等。一般肝功能不全者宜选用大多数β-内酰胺类、磷霉素、氨基糖苷类、万古霉素类及多粘菌素类，其次可选环丙沙星、氧氟沙星等，可按原常规剂量给药。肾功能不全者尽量选用主要经肝胆系统排泄、或在体内代谢率较高的、或经肾、肝双重途径排泄、对肾脏几无毒性的品种。抗菌药物主要品种的临床定位根据上海地区细菌耐药性监测的资料,目前临床上引起各种细菌感染的致病菌中,革兰阴性菌约占60%以上，其中以大肠杆菌、绿脓杆菌和肺炎克雷伯菌为最常见。革兰阳性菌约占三分之一，且以耐药葡萄球菌为主，所占比例近年来有回升趋势。城市综合性教学医院中产青霉素酶的葡萄球菌可高达80%－90%，而耐甲氧西林的菌株也见明显增多，有的监护病房中占40%－90%。此外，尚有一定比例的真菌。各种细菌中，耐药菌、产酶菌的比例均见增高，出现了产超广谱β－内酰胺酶（ESBLs）的革兰阴性菌，耐万古霉素肠球菌，耐青霉素肺炎球菌及嗜麦芽窄食单胞菌、黄杆菌属等非发酵革兰阴性菌。近年还见对常用抗菌药均耐药的（泛耐药）铜绿假单胞菌和鲍氏不动杆菌，仅对多粘菌素呈敏感。近年应用于临床的抗菌药新品种正针对临床病原菌的现状而开发的。居多的品种有β－内酰胺类（青霉素类、头孢菌素类和其它β－内酰胺类）、氟喹诺酮类、大环内酯类和抗深部真菌药等。一．青霉素类1、青霉素与青霉素Ⅴ其抗菌谱窄。虽然对革兰阳性菌、阴性球菌、嗜血杆菌属等少数阴性杆菌及螺旋体均有良好作用，但主要用于不产酶的革兰阳性菌包括葡萄球菌、链球菌属、芽孢杆菌等所致感染。根据血药浓度的高低，不同制剂的适应证略有不同。青霉素钠或钾盐的血药浓度高，可用于较重的感染，如肺炎、心内膜炎、白喉、破伤风、钩体病等。普鲁卡因青霉素血药浓度低，用于轻、中度感染。苄星青霉素的血药浓度极低，主要用于预防感染：预防引起风湿热复发的溶血性链球菌咽喉部感染以及预防心脏瓣膜病或瓣膜手术者因某些操作所致的感染性心内膜炎。青霉素Ⅴ属苯氧青霉素，耐胃酸可口服，其抗菌作用稍次于青霉素，血峰浓度3～5mg/L(服0.5g)，可用于敏感菌所致的轻度感染，如咽喉炎、中耳炎、支气管炎、丹毒等。2、耐酶青霉素抗菌谱窄。对青霉素酶稳定，主要用于产酶葡萄球菌所致的各种感染。本组青霉素虽对链球菌、肺炎球菌、表皮葡萄球菌等青霉素敏感菌株也具一定的抗菌作用，但不如青霉素，故一般不用于这些细菌所致感染。因药物难以透过血脑屏障，均不用于中枢神经系统感染