抗菌药和抗病毒药

抗菌药和抗病毒药AntimicrobialandAntiviralDrug本章内容第一节药磺胺类药物及抗菌增效剂第二节喹诺酮类抗菌第三节抗结核药第四节抗真菌药：克霉唑第五节抗病毒药：阿昔洛韦第一节磺胺类药物及抗菌增效剂AntimicrobialSulfonamidesandAntibacterialSynerists一、磺胺类药物的发展:“对溶血性链球菌无特效的治疗方法，使每个诊所都惧怕链球菌败血症，死亡率约75%。在最寒冷的冬天，医院的床位全被丹毒和乳头炎病人占满，所有病人都是溶血性链球菌引起的。非治疗性球菌脑膜炎死亡率为100%….”-----Spink百浪多息Domagk，德国1931，300个偶氮化合物1932，K1730，百浪多息NNNNSO2NH2NH2H2NDomagk1939，获诺贝尔医学奖磺胺类药物的发展控制了死亡率很高的肺炎、脑膜炎等开辟了从代谢拮抗寻找新药的途径，对药物化学的发展起到了重要作用磺胺类药物的发展状况:1946年已经合成了5500多种磺胺类化合物，应用于临床的有20余种。40年代青霉素的问世及在临床上应用，一度使磺胺类药物的研究发展受阻。但随着青霉素的不稳定性、过敏性、耐药性等缺点的暴露，使磺胺类药物的研究再度受到关注，磺胺类药物的开发进入一个新时期。磺胺嘧啶、磺胺甲基异恶唑、磺胺醋酰等。H2NSO2NH2二、典型药物：药物介绍:磺胺嘧啶（Sulfadiazine)SH2NNHNNOO磺胺嘧啶（Sulfadiazine)的用途用于脑膜炎球菌、肺炎球菌、溶血性链球菌的感染。在脑脊液中浓度占血药浓度的40-80%，治疗流行性脑炎；磺胺甲基异恶唑Sulfamethoxazol-SMZ新诺明SH2NNHOOON磺胺甲基异恶唑的命名4-氨基-N-（5-甲基-3-异恶唑基）-苯磺酰胺SH2NNHOOON磺胺甲基异噁唑ＳＭＺ的合成ONCH3NH2SO2ClAcHNNa2CO3SO2NHAcHNNOCH3SO2NH2NNOCH3NaOHNaSO2NHH2NNOCH3HCl磺胺甲基异恶唑的用途与甲氧苄啶以5：1合用；用于泌尿道、呼吸道感染及伤寒、布氏杆菌病等；磺胺醋酰Sulfacetamide-SASH2NNOOONa4-氨基-N-乙酰苯磺酰胺磺胺醋酰的用途SH2NNOOONa用于沙眼、结膜炎及其他眼部疾患构效关系:SH2NNH2OO磺胺SN是必须结构取代基互为对位引入其它基团，抑菌活性降低或丧失构效关系无取代基，或取代基易代谢除去单取代好，双取代无效，芳杂环活性好SH2NNHOOR三、理化性质SH2NNHOOR41、4-N为碱性；1-N为酸性；PH3-5；2、白色结晶，无嗅无味；3、乙醇或丙酮中微溶；水、乙醚不溶。四、作用机理Wood-Fields的代谢拮抗学说磺胺类药物与细菌生长所需的对氨基苯甲酸（PABA)产生竞争性拮抗，干扰了细菌的正常生长，因此有抑菌作用。作用机理SH2NH2NOONROO--1、电荷分布相似；2、结构相似：长-0.68nm，宽-0.23nm作用机理四氢叶酸二氢叶酸对氨基苯甲酸，谷氨酸，二氢喋啶焦磷酸酯二氢叶酸合成酶二氢叶酸还原酶作用机理代谢拮抗：采用电子等排的原理，改变基本代谢物的结构，使其与基本代谢物竞争性的与体内酶相互作用，抑制酶的催化作用；或干扰基本代谢物的被利用，形成伪生物大分子，导致致死合成。抗菌增效剂典型药物:甲氧苄啶TMPNNH2NNH2OOO5-[(3,4,5-三甲氧基苯基)-甲基]-2,4-嘧啶二胺甲氧苄胺嘧啶甲氧苄啶的性质白色或类白色结晶性粉末溶于冰醋酸，微溶于氯仿，在水中几乎不溶无嗅、味苦NNH2NNH2OOO甲氧苄啶的作用机理对氨基苯甲酸，谷氨酸，二氢喋啶焦磷酸酯四氢叶酸二氢叶酸二氢叶酸合成酶二氢叶酸还原酶甲氧苄啶甲氧苄啶的临床用途与磺胺甲基异恶唑合用，称为复方新诺明可与四环素、庆大霉素合用；治疗呼吸道感染、尿路感染、肠道感染、脑膜炎、败血症；治疗伤寒、副伤寒；第二节喹诺酮类抗菌药QuinoloneAntimicrobialAgent喹诺酮类抗菌药是一类以原核生物DNA促旋酶和拓扑异构酶Ⅳ为作用靶点的合成抗菌药。自1962年萘啶酸(NalidixicAcid)被发现以来，此类药物发展极为迅速，已经成为仅次于β-内酰胺抗生素的抗菌药物。喹诺酮类药物发展史1962萘啶酸抗G-菌，易产生耐药性，作用时间短，中枢副作用大，现已少用。结构新颖，简单易与合成NNOCOOHH3CCH2CH31978年,诺氟沙星，氟喹诺酮抗菌谱广，抗菌活性强；口服吸收好，副作用小；结构简单，成本低；NOCOOHFNHN喹诺酮类药物1、根据结构分类（1）萘啶酸类（2）增啉羧酸类（3）吡啶并嘧啶羧酸类（4）喹啉羧酸类萘啶酸类依诺沙星R1=EtR6=FR7=哌嗪NNOCOOHR1R6R7增啉羧酸类西诺沙星R1=--CH2CH3NNOCOOHR1OO吡啶并嘧啶羧酸类吡哌酸R1=-CH2CH3R7=哌嗪NNNOCOOHR1R7喹啉羧酸类新一代沙星类药物R6=FR7=哌嗪喹诺酮类：诺氟沙星、氧氟沙星、斯帕沙星、替马氟沙星改善吸收，提高血药浓度NOCOOHR1R7R6失败案例替马氟沙星1992FDA批准上市3月内30万病人使用50人出现严重毒性，5人死亡7月被取消NOCOOHNFFFHN典型药物第一代萘啶酸：G-，抗菌谱窄，口服吸收差，易产生耐药性，中枢副作用。NNOCOOHH3CCH2CH3第二代吡哌酸分子中引入对DAN促旋酶有亲和作用的哌嗪基团，使其抗菌活性大大增加，抗菌谱增加。NNNCOOHONHN增加了药物与螺旋酶的亲和力定量构效关系QSARQuantitativeStructure-ActivityRelationships在化合物的化学结构和生物活性之间，用统计数学的方法建立定量的函数关系。定量评价药物结构与生物系统相互作用第三代喹诺酮药物，诺氟沙星Norfloxacin，分子中引入氟原子使其抗菌谱和药物代谢动力学性质达到极佳。NOOHOFNHN氟哌酸Norfloxacin的命名NOOHOFNHN1-乙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸Norfloxacin的药效NOOHOFNHN良好的组织渗透性广谱，抗菌活性强，用于尿道肠道感染Norfloxacin的理化性质白色或淡黄色结晶；溶解度差；MP.218-224cNOOHOFNHNNorfloxacin的代谢--COOH和葡萄糖酸结合；N氧化和哌嗪环的开环；NOOHOFNHNNorfloxacin的合成NHFCICOOC2H5O(C2H5)2SO4DMFNFCICOOC2H5OC2H5NaOHNFCIOC2H5COOHNHNHNFOC2H5COOHNNHFClNOOO(1)NaOH(2)HClBF3-(CH3CH2)2OFClNOOOBFFHNNHFNNOOOBFFHNFNNOOHOHN为了防止最后一步的副反应，采用如下的改进方法：环丙沙星Ciprofloxacin拜耳，1986NOOHOFNHN89，2.6$；91，8$；Ciprofloxacin的理化性质白色或淡黄色结晶；溶解度差；MP.308-310c药用盐酸盐和乳酸盐NOOHOFNHN环丙沙星Ciprofloxacin药效广谱；强效；用于耐药菌引起的感染；片剂、注射剂；t1/2=3-5h,50%以原药排除；NOOHOFNHN氧氟沙星Ofloxacin日本第一制药，85NOOHOFNNO司帕沙星Sparfloxacin大日本制药88年合成97年上市NOOHOFNHNFNH2为环丙的8倍G+,肺炎球菌，支原体,衣原体,结核杆菌活性强构效关系NOCOOHR1R7R6R5R8AB（1）吡啶酮酸的A环是抗菌作用必需的基本药效基团，变化较小。其中3位COOH和4位C=O与DAN促旋酶和拓扑异构酶Ⅳ结合，为抗菌活性不可缺少的部分。（2）B环可作较大改变，可以是并合的苯环、吡啶环、嘧啶环等。（3）l位取代基为烃基或环烃基活性较佳，其中以乙基或与乙基体积相近氟乙基或体积较大环丙基的取代活性较好。此部分结构与抗菌强度相关。（4）5位可以引入氨基，但对活性影响不大。但可提高吸收能力或组织分布选择性（5）6位引入氟原子可使抗菌活性增大，特别有助于对DAN促旋酶亲和性，改善了对细胞的通透性。（6）7位引入五元或六元杂环，抗菌活性均增加，以哌嗪基最好。但也增加对中枢的作用。（7）8位以氟、甲氧基取代或与1位以氧烷基成环，可使活性增加。喹诺酮类药物的副作用引起骨骼中钙的流失光毒性反应；1.3%中枢神经毒性第三节抗结核药物Tuberculostatics概述结核病由结核杆菌引起，全球600万结核病人，23万/年死亡；结核病是由有特殊细胞壁的耐酸结核杆菌引起的慢性细菌感染性疾病，因其细胞上存在高度亲水性的类脂，而对醇、酸、碱和某些消毒剂具有高度的稳定性。由于结核杆菌较一般的细菌生长周期长，所以需用药周期长，因而抗结核药物易产生耐药性。1882年德国人罗伯特.柯赫在病人的痰液中发现结核分支杆菌抗结核药物是可以抑制结核分支杆菌，用于治疗和防止该病传播的药物。抗结核药物分类1.抗生素类2.合成抗结核药抗生素类典型药物链霉素：1944，链霉菌适应症：结核性脑膜炎肺结核0.1-0.4g/ml利福霉素类作用的靶点是抑制细菌DNA所依赖的RNA聚合酶。对结核杆菌、麻风杆菌、金黄色葡萄球菌、某些病毒、衣原体等微生物有抗菌作用。主要用于治疗结核病。典型合成抗结核病药异烟肼Isoniazid(雷米封）NHNH2NO4-吡啶甲酰肼异烟肼的理化性质无色结晶或白色结晶型粉末；无嗅，味微甜而后苦；易溶于水，微溶于乙醇，极微溶于乙醚遇光渐变色NHNH2NO异烟肼的稳定性1肼基有还原性银氨溶液，溴，碘，溴化钾银氨溶液：银镜反应NHNH2NONHOO+NH3异烟肼的稳定性2与铜、铁、锌粒子可生成鳌合物；使溶液变色，故配制时应避免与金属器皿接触；3见光或在酸碱存在下，水解生成肼，毒性增大；NHNH2NO异烟肼的性质异烟肼的药效0.02-0.05g/ml，结核性脑炎易产生耐药性，肝毒性异烟肼的代谢：乙酰化NHNH2NO盐酸乙胺丁醇乙胺丁醇含两个手性碳，有三个对映异构体，右旋体的活性是内消旋体12倍，为左旋体的200~500倍，药用为R，R－构型的右旋体CH3NHNHCH3HHOHOH,2HCl第四节抗真菌药AntifugalsDrug概述浅表真菌感染:癣菌皮肤粘膜皮下组织毛发指甲的真菌感染.深部真菌感染:白色念珠菌新型隐球菌内脏的真菌感染.按来源分二类:1.抗真菌抗生素;2.合成抗真菌药：唑类抗真菌药，其他抗真菌药一.抗真菌抗生素1、多烯类2、非多烯类多烯类产生菌种：由放线菌产生，有60多种临床用途：对深部真菌病有效结构特点：大环内酯；一个氨基糖；共轭双键；典型药物：两性霉素B作用机理:破坏真菌细胞膜与真菌细胞膜的麦角固醇相结合，在膜上形成微孔，从而增加膜的通透性，引起菌体细胞内容物（氨基酸、核苷酸、电解质等）外漏，导致真菌死亡。临床用途全身性深部真菌感染的首选药物。治疗由新型隐球菌引起的艾滋病患者的脑膜炎。副作用大，注射后发生寒战、高热、头痛；肾损害是主要副作用；注射过快引起心律失常；有脂质体剂型。非多烯类灰黄霉素Griseofulvin,1939,青霉菌OOOOCIOO是人类发现的第一个抗真菌抗生素。稳定临床用途：治疗各种癣病。口服，分布全身，储存于角质层、新生毛发。头癣疗效好90%；体股癣、手足癣、迭瓦癣有效；易复发；代谢：副作用：胃肠道反应；OOOOCIOO脱甲基二、唑类抗真菌药近十几年中，随着伊曲康唑和氟康唑在治疗曲霉菌、全身性念珠菌、脑膜炎隐球菌感染上取得较好疗效，氮唑特别是三氮唑类抗真菌药以其高效、广谱的抗菌活性引起人们注意，开发了一批成功药物。克霉唑、益康唑、酮康唑、伊