抗菌药物PK-PD临床应用策略宋景春

抗菌药物PK/PD临床应用策略宋景春细菌人体RESISTANCEPHARMACODYNAMICSINFECTIONIMMUNITYADRPHARMACOKINETICS抗生素抗菌药物与其他药物不同之处在于其作用靶点不是人体的组织器官，而是致病菌，药物-人体-致病菌是确定抗菌药物给药方案的三要素，药代动力学(PK)与药效动力学（PD）是决定三要素相互关系的重要依据。过去对PK与PD多是分割看待，近年来国外关于PK/PD研究工作已得到许多学者的关注，抗菌药物PK／PD理论成为临床优化给药方案的重要依据。内容简介一、抗菌药物的药代动力学(pharmacokinetics,PK)二、抗菌药物药效学(Pharmacodynamics,PD)三、抗生素PK/PD综合参数四、PK/PD对不同类抗菌药物给药方案的指导意义药代动力学与药效动力学(PK/PD)方案时间浓度组织体液感染部位药理毒理抗菌作用药动学药效学一、抗菌药物的药代动力学1.吸收：吸收半衰期(T1/2α)、生物利用度(F)、达峰时间(Tmax)、血药峰浓度(Cmax)等。2.分布：表观分布容积(Vd)、血浆蛋白结合率。药物脂溶性愈低，蛋白结合率愈高，易保留于血浆，Vd相对较小，如磺胺类，青霉素类，头孢菌素类等。反之，Vd较大，如氟喹诺酮类，大环内酯类等，体内分布广泛。3.代谢：肝微粒体细胞色素P-450酶系统是药物生物转化的主要酶系。4.排泄：大部分抗菌药物经肾排泄，部分经肝胆系统排出主要参数为：血浆消除半衰期(T1/2β)、消除速率常数(Ke)血浆清除率(CL)。吸收生物利用度（bioavailability，F）是指药物被机体吸收进入体循环的相对量和速率，用F表示，F=（D/A）X100%。A为药物直接进入体循环的所能达浓度，D为口服相同药物剂量后体循环所能达到浓度。影响生物利用度的因素较多，包括药物颗粒的大小、晶型、填充剂的紧密度、赋型剂及生产工艺等，生物利用度是用来评价制剂吸收程度的指标。0AUCCmaxConcentrationTime(hours)AUC=Areaundertheconcentration–timecurveCmax=Maximumplasmaconcentration吸收分布表观分布容积（apparentvolumeofdistribution,Vd）是指当药物在体内达动态平衡后，体内药量与血药浓度之比值称为表观分布容积。Vd可用L/kg体重表示。Vd=给药量*生物利用度/血浆药物浓度Vd是一个假想的容积，它不代表体内具体的生理性容积。但从Vd可以反映药物分布的广泛程度或与组织中大分子的结合程度。Vd≈5L表示药物大部分分布于血浆Vd≈10~20L表示药物分布于全身体液Vd40L表示药物分布于组织器官Vd100L表示药物集中分布至某个组织器官或大范围组织内Vd越小，药物排泄越快，在体内存留时间越短；分布容积越大，药物排泄越慢，在体内存留时间越长。排泄（Excretion）大部分抗菌药物经肾排泄，部分经肝胆系统排出；尚可分泌至唾液、泪液、支气管分泌物、痰液、乳汁中。肾排泄：青霉素类和头孢菌素类大多品种、氨基糖苷类、氟喹诺酮类、磺胺类等主要经肾排泄。大环内酯类、林可霉素类等非主要经肾排泄，但也可在尿中达到较高浓度。肾功能减退时，主要要经肾排泄的药物消除半衰期（T1/2β）延长，应适当调整剂量。胆汁排泄：大环内酯类、林可霉素类、利福平、头孢哌酮、头孢曲松等主要或部分经肝胆系统排泄。氨基糖苷类、氨苄西林、哌拉西林等在胆汁中可达一定浓度。与药物排泄有关的PK参数血浆消除半衰期(T1/2)和消除速率常数(Ke)一级消除动力学血中药物消除速率与浓度成正比，T1/2是恒定值，T1/2=0.693/Ke，经5个半衰期体内药物基本消除干净。如每隔半衰期给药一次，则经过5个半衰期后，血药浓度可达稳态。零级消除动力学药物是按恒定消除速度消除，与血药浓度无关。T1/2随血药浓度下降而缩短，不是固定数值，T1/2=0.5C0/K0。（K0为零级消除速率常数）。血浆清除率血浆清除率（Plasmaclearance，CL）是肝肾等的药物清除率的总和，即单位时间内多少容积血浆总的药物被清除干净，单位为：L/h，如按体重计算单位为L·kg/h。CL是肝肾等消除药物能力的总和，反映机体清除药物的能力，与机体的肝、肾等清除药物的器官的功能状态密切相关，在某个体的肝和(或)肾功能不良时CL值会下降并对药物的消除产生影响。一般来说，肝功能差主要影响脂溶性药物的清除率；肾功能差主要影响水溶性药物的清除率，临床可依据病人的肝或肾功能状态选用药物或适当调整剂量。二、抗菌药物的药效动力学参数（抗菌药物合理用药技术平台)1、MIC、MBC通常以MIC50、MIC90、MBC50、MBC90来表示MBC与MIC值较接近时提示该药可能为杀菌剂。2.累积抑菌百分率以MIC试验中的药物浓度为横坐标，累积抑菌百分率为纵坐标描记的量效曲线，可用于比较不同抗菌药物效价强度。图浓度-累积抑菌率曲线0102030405060708090100-101234567抗菌药物浓度（logC）累积抑菌率（%）3、杀菌曲线是抗菌药物药效动力学曲线。以药物作用时间为横坐标，以细菌计数为纵坐标描记的时效曲线。曲线一般分三个时相：延迟期、杀菌期和恢复再生长期。可比较不同抗菌药物的杀菌速度和持续时间。抗生素杀菌曲线4、联合药敏指数（FIC）（Fractionalinhibitoryconcentrationindex）B药FIC指数=MICA药联用/MICA药单用+MICB药联用/MICB药单用FIC0.5协同效应FIC0.5-1相加效应FIC1-2无关效应FIC2拮抗效应左氧沙星与头孢硫脒联用对粪肠球菌（n=30）浓度-累积抑菌率曲线注：△左氧沙星单用，▲左氧沙星联用，○头孢硫脒单用，●头孢硫脒联用抗生素后效应（postantibioticeffects，PAE）系指细菌与抗菌药物短暂接触，当药物清除后，细菌生长仍然受到持续抑制的效应，是抗菌药物对其作用靶细菌特有的效应。5.抗生素后效应（PAE）TcfuPAE对照组实验组FigPAE表示清除抗菌药物后，实验组与对照组恢复对数生长期时相当于细菌数目增加1lg的时间抗生素后促白细胞效应（PLAE）指细菌与抗菌药物短暂接触后，产生非致死性损伤，由于细菌形态改变，可增加吞噬细胞的识别、趋化和吞噬作用，从而产生抗菌药物与吞噬细胞协同杀菌效应，使细菌恢复再生长时间延长。PLAE是抗生素体内PAE时间较长的主要机制。CraigWA.EurJClinMicrobilsInfectDis,1993;12(Suppl1):6-8服药后时间MICMPC血清或组织中药物浓度MSW6.MPC-防细菌变异浓度（mutantpreventionconcentration，MPC）抗菌药物治疗时，当治疗药物浓度高于MPC，不仅可以治疗成功，而且不会出现耐药突变；药物浓度低于MIC，自然不能达到预期的治疗成功，但也不会选择耐药菌株。但药物浓度如果在突变选择窗内，即使临床治疗成功，也将可能出现耐药突变。三、抗菌药物PK/PD研究基本理论抗菌药物治疗传统上以体外药效学数据MIC、MBC、FIC、PAE等为指导。然而上述参数虽能在一定程度上反映抗菌药物的抗菌活性，但由于其测定方法是将细菌置于固定的抗菌药物浓度中测得的，而体内抗菌药物浓度实际上是连续变化的，因此不能体现抗菌药物杀菌的动态过程。抗菌药物PK/PD研究将药代动力学与药效动力学参数合二为一。抗菌药物药代动力学与药效学相关性模式图图1.加替沙星杀菌曲线PK－PD相关性体外杀菌曲线研究注：从三种药物不同浓度对E.coliATCC25922的杀菌曲线结果可见，加替沙星和阿米卡星的杀菌曲线显示了明显的浓度依赖性，而哌拉西林则显示了非浓度依赖性，其杀菌活性的饱和状态产生于4MIC处.02468101200.5124681224时间(h)lgcfu/ml0MIC1/4MIC1MIC4MIC8MIC16MIC64MIC图2.阿米卡星杀菌曲线02468101200.5124681224时间(h)lgcfu/ml0MIC1/4MIC1MIC4MIC8MIC16MIC64MIC图3.哌拉西林杀菌曲线浓度依赖的抗菌药物抗菌效果主要取决于药峰浓度，其投药原则是延长间隔时间增大每次剂量，氨基糖甙类药物与喹诺酮类药物属浓度依赖，其他药物如大环内酯，糖肽类，林可霉素及-内酰胺类的碳青霉素类介于时间与浓度依赖之间浓度依赖性药物氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内酯类、两性霉素B等。其对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度，而与作用时间关系不密切。可以通过提高Cmax来提高临床疗效，但Cmax不能超过最低毒性剂量，对于治疗窗比较窄的氨基糖苷类药物尤应注意。用于评价浓度性药物杀菌作用的参数主要有：SBAFBAAUC0-24/MIC(AUIC)Cmax/MIC等Slideno29AntibioticconcentrationMICTime24-hrAUC/MICiscorrelatedwithoutcomeofinfection,themagnituderequiredforsuccessandMICatwhichthisoccursbecomesthePDbreakpoint24-hrAUC/MICandPeak/MICRatiosCorrelationofserumpharmacokineticswithMIC(susceptibility)ofanorganismAreaunderthecurvetoMICratioPeaktoMICratioSBA或FBA指给药后可以杀灭99.9%细菌的最大血清或体液稀释倍数，它与血药浓度成正比，与MBC成反比，是反映PK/PD的综合参数。研究表明,对于细菌性心内膜炎、菌血症、中性粒细胞减少伴发热等严重感染，峰值SBA应大于8，临床治疗方有效。FBA可反映给药后脑脊液、胸腹水、胆汁、胰液、尿液等体液杀菌效价，为控制局部感染设计给药方案的参考依据。1、王睿主编，临床抗菌治疗手册.第一版.人民军医出版社，1994；79-822、LorianV.AntibioticsinLaboratoryMedicine.4thedit,Williams&WilkinsAUIC指给药24h内的AUC与MIC比值氟喹诺酮类或氨基糖苷类药物对G-杆菌的AUIC应至少125SIT-1h，对G+球菌分为30SIT-1h。(SIT：seruminhibitorytitre)Cmax/MIC氨基糖苷类和氟喹诺酮类药物Cmax/MIC至8-10之间，临床才能达到较高有效率。SchentagJJ.JChemother1999Dec;11(6):426-39ListerPD.etal.JAntimicrobChemother1999Jan;43(1):79-860ConcentrationTime(hours)MICAUC=Areaundertheconcentration–timecurveAUC:MICAUC:MICAUC:MIC时间依赖抗菌药物其抗菌效果主要求取决于血组织中的药物浓度超过MIC的时间，而与血药峰浓度关系不大。其投药原则是缩短投药间隔时间，而不必增大每次剂量，大多数β-内酰胺酶类属时间依赖。时间依赖性药物β-内酰胺类、林可霉素类、磺胺类等。抗菌作用与同细菌接触时间密切相关，而与峰浓度关系较小，主要评价参数为:TMICAUCMIC时间依赖性药物TMIC大于给药间隔时间的50%，临床疗效较好。Slideno36TimeAntibacterialconcentration(µg/ml)2DrugADrugBADrugApresentatconcentrationof2µg/mlfor50%ofdosingintervalDrugBpresentatconcentrationof2µg/mlfor30%ofdosinginterv