中国消化道微生态调节剂临床应用共识

中国消化道微生态调节剂临床应用共识前言人体肠道内栖息着约1000种以上的细菌。肠道内的大部分细菌定植于人体结肠内。肠道的微生态系统是机体最庞大和最重要的微生态系统，其对宿主的健康和营养起着重要作用，是激活和维持肠道生理功能的关键因素。正常情况下，人体选择性地让某些微生物定植于肠道，并为其提供适宜的栖息环境和营养，而这些微生物及其代谢产物在人体内发挥生物屏障功能、参与免疫系统成熟和免疫应答的调节，并对机体内多种生理代谢起着重要作用。当机体受到年龄、环境、饮食、用药等因素影响时，就会引起肠道微生态失衡，又称为肠道菌群失衡（imbalanceofgutmicrobiota），主要是指由于肠道菌群组成改变、细菌代谢活性变化或菌群在局部分布变化而引起的失衡状态，表现为肠道菌群在种类、数量、比例、定位转移（移位）和生物学特性上的变化。肠道微生态失衡程度一度失衡•潜伏型微生态失衡。菌群组成有变化，临床上无或仅有轻微表现，去除病因后可自行恢复。二度失衡•不可逆，在临床上可有多种慢性疾病的表现，如慢性肠炎、慢性痢疾等。三度失衡•肠道的原籍菌大部分被抑制，少数菌过度繁殖，多发生在长期大量应用抗生素、免疫抑制剂、细胞毒性药物、激素、射线照射后，或患者本身患有糖尿病、恶性肿瘤、肝硬化等疾病。YOURTOPICGOESHERE肠道菌群失调肠道微生态失衡的诊断依据1.病史中具有能引起肠道微生态失衡的原发性疾病。2.有肠道微生态失衡的临床表现：腹泻、腹胀、腹痛、腹部不适等症状。3.有肠道微生态失衡的实验室依据粪便镜检球/杆菌比值(成人参考值1∶3)，但正常参考值各家报道不一，有人建议采用康白教授的标准(3∶7)粪便菌群涂片或培养中，非正常细菌明显增多，甚至占绝对优势粪便定量PCR检测双歧杆菌与肠杆菌DNA拷贝数的对数比值（B/E值）＜1粪便细菌指纹图谱等新技术检测，明确肠道微生态改变微生态调节剂：一个内涵比较广泛的术语，具体应包括活菌体、死菌体、菌体成分、代谢物及生长促进物质。益生菌：能够促进肠内菌群生态平衡，对宿主起有益作用的微生物制剂。益生菌必须是活的微生物成员。菌种主要来源于宿主正常菌群中的生理性优势细菌、非常驻的共生菌和生理性真菌益生元：一种不被上消化道消化的营养物质，直达结肠能选择性刺激一种或数种生理性细菌生长增殖，从而增进宿主健康的作用。主要包括低聚果糖、低聚异麦芽糖、大豆低聚糖、低聚木糖、低聚半乳糖、水苏糖等数百种低聚糖类，以及抗性淀粉。合生元是益生菌和益生元组成的制剂。益生菌是目前临床使用最为广泛的微生态制剂，可依据菌株来源和作用机制分为:原籍菌制剂、共生菌制剂和真菌制剂。个体菌群示意图共生菌外籍菌原籍菌环境菌个体菌群原籍菌制剂所使用的菌株来源于人体肠道原籍菌群，服用后可以直接补充原籍菌，发挥作用。胃PH2分泌酸（HCl)对大分子物质进行消化乳酸菌属小肠PH4-7连续的消化吸收单糖、氨基酸、脂肪酸、水肠道球菌属、乳酸糖属大肠PH7储存、运输食物残渣，吸收胆酸、维生素B12双岐杆菌属、乳酸菌属消化球菌属、肠道细菌等胃肠道微生态系统原籍菌制剂：双歧杆菌、乳杆菌、酪酸梭菌、粪链球菌等共生菌制剂：芽孢杆菌、枯草杆菌、屎肠球菌等所使用的菌株来源于人体肠道以外，与原籍菌有共生作用，服用后能够促进原籍菌的生长与繁殖，或直接发挥作用，如芽孢杆菌、枯草杆菌等。真菌制剂布拉酵母菌属真菌制剂。真菌制剂特点：布拉酵母菌可与抗生素同时使用，但不能与抗真菌制剂同时使用。不能全肠道发挥作用，大多在肠道无氧区作用。适应症少，作用机理不明，不能相互增殖。使用禁忌较多在我国通过国家卫生和计划生育委员会批准应用于人体的益生菌主要有以下种类：：(1)乳杆菌属：德氏乳杆菌、短乳杆菌、纤维素乳杆菌、嗜酸乳杆菌、保加利亚乳杆菌、干酪乳杆菌、发酵乳杆菌、植物乳杆菌、罗特乳杆菌、约氏乳杆菌、格式乳杆菌、类干酪乳杆菌、鼠李糖乳杆菌等；(2)双歧杆菌属：青春型双歧杆菌、两歧双歧杆菌、婴儿双歧杆菌、动物双歧杆菌、长双歧杆菌、短双歧杆菌、嗜热双歧杆菌、乳双歧杆菌等；(3)肠球菌属：粪肠球菌和屎肠球菌；(4)链球菌属：嗜热链球菌、乳酸链球菌等；(5)芽胞杆菌属：枯草芽胞杆菌、蜡样芽胞杆菌属、地衣芽胞杆菌、凝结芽胞杆菌等；(6)梭菌属主要为丁酸梭菌，此菌也称酪酸梭菌；(7)酵母菌属主要是布拉氏酵母菌。1、幽门螺旋杆菌相关性胃炎幽门螺杆菌（H.pylori）感染是慢性胃炎的主要病因。随着HP耐药率的增高和根除率的下降及胃内微生态的组成逐渐明确，益生菌的应用为根除HP提供了新的思路。某些微生态调节剂可减轻或消除、根除HP引起的不良反应，布拉氏酵母菌可提高HP根除率，降低不良反应发生率，减少抗生素相关性腹泻。某些乳酸杆菌及双歧杆菌、酪酸梭菌等具有一定疗效。2、非酒精性脂肪性肝病和代谢性疾病非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是指除饮酒和其他明确的肝损伤因素引起的，以弥漫性肝细胞大泡性脂肪变为主要特征的临床病理综合征，包括单纯性脂肪性肝病及由其演变的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，脂肪性肝纤维化及脂肪性肝硬化。肠道菌群在NAFLD发病中起重要作用，在国内外研究中均发现调节肠道微生态有助于防治NAFLD。枯草杆菌肠球菌二联活菌胶囊治疗非酒精性脂肪性肝炎4周，治疗前后患者血清内毒素、DAO、D-乳酸及ALT水平显著降低。杨林辉枯草杆菌肠球菌二联活菌胶囊对非酒精性脂肪性肝炎患者血清内毒素水平的影响实用肝病杂志2012.15（2）：101-103非酒精性脂肪性肝炎患者口服双歧杆菌三联活菌胶囊3个月糖尿病和肥胖是非酒精性肝病常见的原因之一，且肠道微生态与肥胖、糖尿病密切相关。动物及临床实验均显示肥胖症与正常人群肠道菌群的差异有统计学意义。在粪菌移植的研究中发现，肥胖患者接受来自消瘦个体的肠道粪菌移植6周后，胰岛素抵抗得到了显著改善。肝硬化患者存在肠道菌群紊乱，细菌异位，引起肠源性内毒素血症，引发自发性腹膜炎，肝性脑病等并发症。微生态制剂可减少细菌以及内毒素生成，对肝硬化肠源性内毒血症患者，推荐使用含双歧杆菌、乳杆菌及肠球菌等制剂作为辅助治疗。同时预防肝硬化自发性腹膜炎和肝硬化肝性脑病，改善肝性脑病的临床症状起一定作用。223、肝硬化4、肝衰竭与肝移植4.1肝衰竭肝衰竭是最严重的肝病类型，临床表现为黄疸进行性加深，胆红素每天上升大于17.1µmol/L，或大于正常值上限10倍以上，凝血酶原时间延长(PTA40%)，出现不同程度肝性脑病及腹水等。临床分为急性肝衰竭、亚急性肝衰竭、慢加急性肝衰竭及慢性肝衰竭。肝衰竭患者常有纳差、腹胀、腹泻、内毒素血症等，病情凶险，进展迅速，感染发生率达80%，其中30%为真菌感染，病死率高达70％以上。研究发现，慢性重型肝炎患者肠道微生态严重失衡，肠道双歧杆菌、类杆菌等有益菌显著减少，肠杆菌科细菌、肠球菌、酵母菌等有害菌显著增加，且肠道微生态失衡程度与肝炎病情严重程度有关。慢性重型肝炎患者血内毒素水平与肠杆菌科细菌呈正相关，与双歧杆菌数量呈负相关。慢性重型肝炎患者肠道菌群的这种变化在血内毒素水平的升高及肝脏损伤进一步加重的过程中起到一定的作用。慢加急性肝衰竭患者肠道微生物存在显著的失衡，总体表现为整体多样性和丰度显著降低，肠杆菌科细菌等产内毒素的细菌、链球菌科等机会致病菌显著的升高，内毒素血症进一步诱发的炎症反应可以促进慢加急性肝衰竭的进展。对失衡的肠道微生态进行干预是治疗ACLF的一个重要的靶点。调节肠道微生态，改善肠道微生态失衡，改善内毒素血症，有望在预防及延缓ACLF的进展中起辅助治疗作用，以期降低ACLF的病死率。4.2肝移植移植受者存在肠道菌群失衡，突出表现为有益的双歧杆菌、乳酸杆菌及柔嫩梭菌等显著减少，而潜在致病的肠球菌属、肠杆菌科细菌显著增加。肝移植临床研究发现，肝移植受者术前服用益生菌和益生元可以显著降低患者移植术后感染的发生率，缩短抗生素应用时间及住院时间。同样，生存时间长、恢复良好的肝移植受者肠道菌群显示趋于恢复。5、抗生素相关腹泻（AAD）AAD指伴随抗生素使用而发生的无法用其他原因解释的腹泻，实则为抗生素导致微生态失衡所致的腹泻。国内外大量研究表明，使用益生菌能有效减少AAD发病率，目前治疗AAD的益生菌主要包括双歧杆菌、乳酸杆菌、酵母菌、链球菌、肠球菌、芽胞杆菌等。276、肠易激综合征（IBS）肠道微生态失衡可能与IBS症状的产生和持续有关，主要表现为肠道微生物定植抗力受损、大肠埃希菌和肠球菌属数量增加、双歧杆菌和乳杆菌数量减少等。益生菌治疗IBS可以缓解腹胀、胃肠胀气，一些菌株还可以缓解疼痛，尽量选取乳杆菌、双歧杆菌等人体原籍菌。287、炎症性肠病（IBD）IBD患者肠道中微生物种类与正常人有明显差异。枯草杆菌屎肠球菌二联活菌、双歧三联活菌等有确切疗效。粪菌移植是恢复肠道菌群的治疗方法，对于治疗炎症性肠病具有良好的应用前景。298、结直肠癌肠道菌群作为重要的环境因素，可通过共代谢途径，影响宿主的代谢表型，和大肠癌的发生具有一定的关联性。研究表明，对放化疗或围手术期患者口服双歧杆菌、鼠李糖乳杆菌、植物乳杆菌、嗜酸乳杆菌等益生菌，能有效保护结肠癌术后肠屏障功能和降低术后感染性并发症发生率，并且口服益生菌还能够起到降低大肠癌发病风险的作用。309、胃肠道黏膜微生态屏障功能障碍、衰竭及其微生态综合治疗（1）胃肠道黏膜微生态屏障功能障碍及衰竭的诊断胃肠道作为人体内最大的储菌库和内毒素库，被认为是全身炎症反应综合征(systemicinflammatoryresponsesyndrome，SIRS)的触发器和始动器，是脓毒症和MODS的中心器官。国内黎介寿认为，胃肠道功能障碍(gastrointestinaldysfunction，GID)是指肠实质和(或功能的损害，导致消化、吸收营养和(或)屏障功能发生严重障碍，这一定义得到大多数学者的认可。美国胸科医师协会和美国危重症医学会(ACCP/SCCM)联席会议(1992年)制订的标准，凡符合“急性胃肠道黏膜病变、应激性溃疡出血、腹胀及肠鸣音减弱、中毒性肠麻痹、非结石性胆囊炎或坏死性小肠结肠炎”5项之一，即可诊断为GID。我国MODS病情分期诊断及严重程度评分标准(1995年)中，有关GID的评分标准：腹部胀气，肠鸣音减弱为1分；腹部高度胀气，肠鸣音接近消失为2分；麻痹性肠梗阻或应激性溃疡出血为3分。该标准中所用测量指标简便、可评价性相对较强，目前国内多采用该诊断标准。1）胃肠道黏膜屏障功能障碍的诊断要点：①进行性腹部胀气，肠鸣音减弱，不能耐受饮料和食物的体征超过5d；②胃肠蠕动消失；③出现中毒性肠麻痹，有高度腹胀；④应激性溃疡，无结石性胆囊炎等。2）胃肠道黏膜屏障功能衰竭的诊断要点：①有引起胃肠道功能衰竭的前提，如重症感染，休克、黄疸、烧伤、脑血管意外，大手术后，以及有肺、心、脑、肾、肝等器官功能衰竭的患者，出现上消化道出血，应高度警惕胃肠道功能衰竭的发生；②疑有应激性出血，24h内失血超过800mL；③经内窥镜检查确定胃黏膜有糜烂、溃疡、出血；④胃肠道本身的疾病和一些全身性疾病也可引起胃肠道功能衰竭，如胃肠道炎症、急性出血坏死性胰腺炎、高位肠瘘、短肠、中枢神经系统疾病、严重创伤、某些药物因素等。3）胃肠道黏膜屏障功能障碍和衰竭，需要有以下至少一种病理与生理的改变：①肠道微生态失衡：革兰阴性大肠埃希菌菌群扩增，即异常增殖，粪便细菌/优势菌培养、粪便球/杆菌比例检查、肠道菌群宏基因组测序(菌群多态性检测)、B/E值测定、特定菌群的定量分析、特定菌群的PCR(ERICPCR)指纹图动态监测等可提供诊断依据，并可作为治疗效果监测指标；②宿主自身的免疫防御胃肠功功能发生障碍：血sIgA表达水平和便sIgA含量检测可某种程度上反映肠道黏膜免疫功能；③肠道黏膜屏障结构与功能发生改变：动态监测血液D乳酸含量、二胺氧化酶(DAO)活性、细菌内毒素水平、尿乳果糖和甘露醇比值(L/M)等生物标志物，可为肠道通透性监测提供诊断和治疗依据。（2）胃肠道