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抗菌药物的优化应用浙江大学医学院附属第一医院呼吸科马文江Mwj@hzcnc.comDrmwj@hotmail.com细菌耐药的现状40年代纯化获得青霉素60年代研制成第一代头孢菌素各种-内酰胺类抗生素广泛应用于临床真菌或机会菌特别是三代头孢的广泛应用，针对各种抗生素的耐药菌显著增多几十年来抗生素的进一步开发VREMRSAAmpCESBLsPRSPMRSA（E）VREVRSAESBLs(超广谱-内酰胺酶)AmpC酶(高产头孢菌素酶)金属酶90年代后面临的耐药性问题耐青霉素肺炎链球菌耐甲氧西林葡萄球菌耐万古霉素肠球菌耐万古霉素金葡菌多重耐药G-杆菌第三代头孢耐药G-杆菌耐碳青酶烯类部分G-杆菌耐药机制：产生灭活酶靶位改变摄入减少主动外运细菌缺乏自溶酶，对抗菌药物产生耐受性抗菌药物优化应用的必然性“第二个新时代”尚未到来，可能需20-30年；感染性疾病面临新局面：新出现的感染；已经控制的感染“死灰复燃”；细菌耐药---无药可用?宿主的变化：老年人、免疫抑制宿主增加目前需要的是:优化抗生素治疗---选药、剂量、疗程、给药间隔---抗菌药物临床应用的指导原则（卫办医政发〔2009〕38号）耐药率低于30%－放心耐药率超过40%－慎重耐药率超过50%－药敏耐药率超过75%－暂停基本药物目录中的抗菌药物青霉素类：青霉素、苯唑西林、氨苄西林、阿莫西林、哌拉西林、阿洛西林头孢菌素类：头孢唑啉、头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢呋辛、头孢克洛、头孢曲松β-内酰胺类／β-内酰胺酶抑制剂：阿莫西林克拉维酸钾氨基糖甙类：链霉素、阿米卡星、庆大霉素大环内酯类：红霉素、阿奇霉素、罗红霉素、乙酰螺旋霉素喹诺酮类：诺氟沙星、环丙沙星、左氧氟沙星其它抗菌药物：克林霉素、磷霉素、复方磺胺甲噁唑、甲硝唑、替硝唑、呋喃妥因、氟康唑等基药307与省增补150.xls抗菌药物的作用机制G+细菌细胞壁粘肽含量高（60%），敏感G－细菌细胞壁粘肽含量少（10%），敏感性低繁殖期细菌需合成大量胞壁粘肽，故对药物敏感性强人和动物细胞无细胞壁——β-内酰胺类对人和动物毒性低β-内酰胺类抗菌作用机制青霉素类发展历程有共同的6-氨基青霉烷酸(6-APA)结构，在其基础上进行结构修饰：天然青霉素G半合成青霉素类半合成耐酶青霉素：苯唑西林、双氯西林、氟氯西林、甲氧西林主要用于实验室检测耐甲氧西林金葡（MRSA）半合成广谱青霉素：氨基青霉素(氨苄西林，阿莫西林)、羧基西林、替卡西林、酰脲（基）青霉素(哌拉西林，阿洛西林)复合青霉素一种半合成广谱青霉素加上一种半合成耐酶青霉素：克菌（阿莫西林250mg+双氯西林125mg）半合成广谱青霉素加上一种β-内酰胺酶抑制剂又称苄青霉素(benzylpenicillin),其侧链为苄基（-CH2-），常用其钾或钠盐。其效价以u计算：GK：1mg=1595uGNa：1mg=1667U肌注：成人80万U～200万U/日，儿童为每日3万U～5万U/kg，分3～4次给药静滴：成人200万-2000万U/日，儿童5万-20万U/kg，分2～4次给药浓度一般为1万U/ml。不宜超过2万U/ml青霉素钾盐不能静脉推注，可以静滴青霉素G青霉素G对大多数G+细菌和G¯球菌有强大杀菌作用，对G¯杆菌作用弱多数细菌对青霉素G不易产生耐药性金葡菌与青霉素G反复接触后易产生耐药性金葡菌产生一种β-内酰胺酶（青霉素酶），使青霉素的β-内酰胺环裂解成青霉噻唑酸，失去抗菌活性某些G¯杆菌也能产生β-内酰胺酶，故对青霉素不敏感普鲁卡因青霉素供深部肌注，但血药浓度低；长效苄星青霉素主要用于治疗风湿热。青霉素G适用于敏感细菌所致各种感染，如脓肿、菌血症、肺炎和心内膜炎等。其中青霉素为以下感染的首选药物：溶血性链球菌感染，如咽炎、扁桃体炎、猩红热、丹毒、蜂窝织炎和产褥热等。肺炎链球菌感染，如肺炎、中耳炎、脑膜炎和菌血症等脑膜炎双球菌不产青霉素酶葡萄球菌感染炭疽破伤风、气性坏疽等梭状芽孢杆菌感染。梅毒（包括先天性梅毒）钩端螺旋体病回归热白喉与氨基糖苷类药物联合用于治疗草绿色链球菌心内膜炎过敏反应过敏性休克血清病样反应皮肤过敏反应机制青霉素降解产物及高聚物杂质引起过敏反应预防询问过敏史皮肤过敏试验国外主张改用青霉噻唑多赖氨酸皮试过敏反应治疗–就地抢救–撤离过敏源,尽可能减少吸收–0.1%肾上腺素0.5-1.0ml皮下–糖皮质激素–扩容升压–呼吸支持–一般治疗–H1受体拮抗剂–青霉素酶肌肉注射–预防并发症青霉素Ｇ不良反应注射用苯唑西林属于耐酶青霉素用于耐青霉素的葡萄球菌所致的各种感染：包括败血症、心内膜炎、肺炎和皮肤、软组织感染等。也可用于化脓性链球菌或肺炎球菌与耐青霉素葡萄球菌所致的混合感染。肌内注射成人一日4～6g，分4次给药；静脉滴注成人一日4～8g，分2～4次给药，严重感染每日剂量可增加至12g。小儿体重40kg以下者，每6小时按体重给予12.5～25mg/kg，体重超过40kg者予以成人剂量。注射用氨苄西林属于广谱氨基青霉素青霉素G侧链苄基上的氢被氨基取代，脂溶性增加对肠球菌作用较强，对其它Ｇ+球菌的作用不如青霉素对流感杆菌、部分大肠埃希菌及变形杆菌等G¯杆菌敏感，但不如氨基糖苷类适用于敏感菌所致的呼吸道感染、胃肠道感染、尿路感染、软组织感染、心内膜炎、脑膜炎、败血症等。阿莫西林胶囊属于广谱氨基青霉素抗菌谱同氨苄西林，但对粪场球菌、沙门菌属作用较强，不被胃酸破坏，皮疹较少适用于敏感菌（不产β内酰胺酶菌株）所致的下列感染：中耳炎、鼻窦炎、咽炎、扁桃体炎等上呼吸道感染泌尿生殖道感染皮肤软组织感染急性支气管炎、肺炎等下呼吸道感染急性单纯性淋病也可与克拉霉素、兰索拉唑三联用药根除胃、十二指肠幽门螺杆菌广谱酰脲（苯咪唑）青霉素包括阿洛西林、美洛西林、哌拉西林抗菌谱广，对G+菌及包括铜绿假单孢菌在内的各种G-菌，均具有良好的抗菌活性，对脆弱杆菌等厌氧菌也有一定活性；临床上主要应用于各种G+菌及包括铜绿假单孢菌在内的各种G-菌为主的相关感染，可作为绿脓和肠杆菌科等社区特异性病原菌感染的经验治疗；与氨基糖甙类抗生素联用，是院内中重度感染经验性治疗的有效选择方案复合青霉素一种半合成广谱青霉素加上一种半合成耐酶青霉素：克菌（阿莫西林250mg+双氯西林125mg）半合成广谱青霉素加上一种β-内酰胺酶抑制剂注射用复合青霉素制剂复方制剂主要适应症剂量及用法奥格门汀（Augmentin）（阿莫西林1g，克拉维酸0.2g）产酶葡萄球菌产酶肠杆菌科细菌厌氧菌感染1.2g静注每日3次替门汀（Timentin，特美汀）（替卡西林3g，克拉维酸0.2g）产酶肠杆菌科细菌铜绿假单胞菌厌氧菌感染3.2g静注每日3-4次舒氨西林（氨苄西林0.5g，舒巴坦0.25g）产酶肠杆菌科细菌厌氧菌感染1.5g静注每日3-4次他唑西林（哌拉西林4.0g，他唑巴坦0.5g）产酶肠杆菌科细菌铜绿假单胞菌厌氧菌感染4.5g静注每日3-4次头孢菌素一代头孢菌素：头孢唑啉，头孢拉啶二代头孢菌素：头孢呋辛、头孢克罗、头孢丙烯三代头孢菌素：头孢噻肟、头孢曲松、头孢他啶、头孢甲肟、头孢唑肟、头孢地嗪、头孢哌酮、头孢哌酮+舒巴坦、头孢噻肟+舒巴坦四代头孢菌素：头孢匹罗、头孢吡肟头孢菌素类抗G+球菌抗G-杆菌酶稳定性第一代头孢菌素（Ⅰ～Ⅷ）头孢唑啉第二代头孢菌素头孢呋辛、头孢克洛第三代头孢菌素头孢噻肟头孢哌酮头孢曲松头孢他啶第四代头孢菌素头孢吡肟头孢菌素有一定的肾毒性，导致近曲小管细胞损害第一代第二代第三代氨基糖苷类和一代头孢菌素注射剂合用可能加重前者的肾毒性过敏反应药热、皮疹和血清病样反应、严重时可见过敏性休克与青霉素之间可能有交叉过敏（10%）头孢药物不良反应一代头孢对G+菌（除肠球菌、MRSA外）有良好作用，G-菌作用差对β-内酰胺酶稳定性差半衰期短，不易透过血脑屏障有一定肾毒性常用品种：头孢唑啉、头孢氨苄、头孢羟氨苄等头孢唑啉一代头孢中对G+菌最强适用于治疗敏感细菌所致的中耳炎、支气管炎、肺炎等呼吸道感染、尿路感染、皮肤软组织感染、骨和关节感染、败血症、感染性心内膜炎、肝胆系统感染及眼、耳、鼻、喉科等感染。外科手术前的常用预防用药头孢氨苄、头孢羟氨苄均为口服制剂适用于敏感细菌所致的尿路感染、皮肤软组织感染以及急性扁桃体炎、急性咽炎、中耳炎和肺部感染等主要不良反应为恶心、上腹部不适等胃肠道不良反应二代头孢对G¯菌作用明显增强、抗菌谱较第一代广兼顾G+及G-菌（铜绿假单胞菌、阴沟肠杆菌、沙雷菌、枸橼酸杆菌、MRSA、肠球菌等无效）对β-内酰胺酶稳定性增加血半衰期较短，无显著肾毒性代表药物：头孢呋辛、头孢克洛临床主要用于敏感菌所致的呼吸道感染、肾盂肾炎、尿路感染、耳鼻咽喉、骨关节软组织等感染。注射用头孢呋辛是外科手术前的常用预防用药。三代头孢对G+菌作用不如第一、二代对G¯菌如肠杆菌属、绿脓杆菌及厌氧菌均有较强作用对β-内酰胺酶有较高的稳定性,但对产ESBL酶细菌无效用于G¯杆菌、绿脓杆菌所致的严重感染胆汁，脑脊液中浓度高基本无肾毒性代表药物：头孢噻肟、头孢曲松、头孢他啶、头孢甲肟、头孢唑肟、头孢地嗪、头孢哌酮头孢曲松半衰期长，是唯一可一天一次给药的头孢菌素在脑脊液中有较高浓度用于敏感致病菌所致的下呼吸道感染、尿路、胆道感染，以及腹腔感染、盆腔感染、皮肤软组织感染、骨和关节感染、败血症、脑膜炎等及手术期感染预防。单剂可治疗单纯性淋病。四代头孢菌素细胞膜的穿透性更强β-内酰胺酶稳定更强，亲和力低对球菌作用增强常用品种：头孢匹罗、头孢吡肟其它β-内酰胺类抗生素头霉素类：①抗需氧菌作用与头孢菌素类似；②对厌氧菌作用强；③适用于需氧、厌氧的混合感染，如盆腔、腹腔、妇科感染。常用品种：头孢西丁、头孢美唑、头孢替坦碳青霉烯类：①抗菌谱最广，抗菌作用最强；②对嗜麦芽窄食单胞菌及洋葱假单胞菌（伯克霍尔德）作用差。常用品种：亚胺培能、美洛培能、帕尼培能（克蓓宁）。单环酰胺类：对G-菌包括绿脓有强效，对G+菌、厌氧菌无效。主要品种：氨曲南（君刻单）氧头孢烯类：拉氧头孢（噻吗灵）、氟氧头孢（氟吗宁）对G-杆菌有强效，对部分G+（葡萄球菌）有效对厌氧菌无效与青霉素或头孢菌素合用，有协同作用使用注意事项：在碱性环境中，其抗菌作用显著增强耳、肾毒性神经肌肉接头阻滞（不能静脉推）氨基糖甙类庆大霉素抗菌谱广，抗菌作用强，对绿脓杆菌作用较强，与阿洛西林合用抗绿脓杆菌感染有协同作用肾毒性适用于治疗敏感革兰阴性杆菌，如大肠埃希菌、克雷伯菌属、肠杆菌属、变形杆菌属、铜绿假单胞菌以及葡萄球菌甲氧西林敏感株所致的严重感染，如败血症、下呼吸道感染、肠道感染、盆腔感染、腹腔感染、皮肤软组织感染、复杂性尿路感染等。治疗腹腔感染及盆腔感染时应与抗厌氧菌药物合用抗菌谱较卡那霉素有所扩大，对绿脓杆菌有效耐钝化酶，对肠道G¯杆菌和绿脓杆菌所产生的钝化酶稳定尤其适用于治疗G¯杆菌对卡那霉素、庆大霉素或妥布霉素耐药菌株所致的严重感染。阿米卡星（丁胺卡那霉素）链霉素对结核菌和多数G-菌有较强的抗菌作用可用于结核病、鼠疫（首选）、布氏杆菌病与青G合用于治疗草绿色链球菌和肠球菌所致心内膜炎、G-杆菌引起的泌尿道感染重要氨基苷类抗生素评价及用法品种主要特点及评价用法庆大霉素（Gentamycin）耐药状况日趋严重，葡萄球菌的的耐药率65%左右，假单胞菌属，不动杆菌属50%以上耐药，沙门氏菌，志贺氏菌耐药率15%左右或更高，其它肠杆菌科细菌耐药率30~50%肌注或静滴200~300mg一次/日卡那霉素（Kanamycin）对结核杆菌易产生耐药，对各种细菌耐药增多，有的达20~35%。肌注或静滴1.0~2.0g一次/日阿米卡里（Amikacin）抗菌作用较卡那霉素强2~4倍，对金葡（菌强5倍，对其它氨基甙类耐药菌部分有效。肌注或静滴0.4~0.