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抗菌药物应用的原则与指征华中科技大学同济医学院附属同济医院申正义抗菌药物的发现与发展1929AlexanderFleming发现青霉素1940Florey&.Chain分离提纯青霉素G成功，使其成为全身应用的抗生素应用于临床1940-50从土壤中分离到多种抗生素产生菌，研制成功有临床应用价值的抗生素包括链霉素、氯霉素、多粘菌素、金霉素、土霉素、红霉素、卡那霉素、利福霉素1953Neuton&Abraham发现头孢菌素C，对青霉素酶稳定1959Beecham研究组从青霉素发酵液中分离提纯青霉素母核，6-氨基青霉烷酸（6-APA）成功60年代半合成青霉素迅速发展，头孢菌素萌芽70年代头孢菌素迅速发展，半合成青霉素中推出酰脲类青霉素80年代头孢菌素发展到第三代，新型β-内酰胺类出现，喹诺酮类抗菌药崛起80年代后期至90年代中后期对细菌耐药机制研究不断深入，针对耐药机制开发新品种，主攻方向中仍为β-内酰胺类与氟喹诺酮类二大类。头孢菌素发展到第四代，90年代上市与正在研究的新的β-内酰胺类抗生素主要集中在头孢烯类，碳青霉烯类，β-内酰胺酶抑制剂，口服高效头孢菌素等。氟喹诺酮类新品种的开发，侧重在扩大抗菌谱，改变药代动力学特点与降低不良反应临床上常用的抗菌药物百余种，不合理的应用，导致细菌耐药性、治疗失败、不良反应增多，其中细菌耐药和耐药菌感染的传播，对医院和社区环境造成严重危害。抗菌药物使用率—我国实际使用率三级医院70%二级医院80%一级医院90%—WHO最新统计资料我国住院患者抗生素使用率为80%，这高于30%的国际水准《抗菌药物临床应用指导原则》出台背景抗菌药物的销售额—2002年7月～2003年6月上海、北京、广州、杭州、南京武汉医院针剂抗生素销售额为37亿元—全国针剂抗生素销售额每年117亿元—仅应用第三代头孢菌素每年7亿元抗菌药物不良反应—我国每年20万人死于药品不良反应，8万人死于抗生素（40%）—我国每年3万聋哑儿童，95%以上为氨基苷类所致抗菌药物耐药性严重—甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌（MRSA）70%。甲氧西林耐药凝固酶阴性葡萄球菌（MRCNS）80%居全球前列—红霉素耐药肺炎链球菌70%以上全球前列—喹诺酮类耐药大肠埃希菌60%全球首位—产超广谱β内酰胺酶大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌40%—耐亚胺培南铜绿假单胞菌20%~30%—泛耐铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌出现资源有限，研发费用昂贵一种抗菌新药研发费用10亿美元以上，周期10年，而一代耐药菌产生只要2年抗菌药品种多，商品名更多—阿奇霉素：搏抗、希舒美、因培康、澳立平、舒美特、德宝生、瑞奇、派奇、力禾、齐迈宁、明齐欣、欣皮特、维宏、抒罗康、开奇、奇宏、安美欣、齐诺、雅瑞、泽其、依匹特、孚新、芙琪星、维洛、爱米琦、蒲乐齐、君迪、派芬、欣匹特、奇美力、天琪、圣诺灵、再奇、奇利、赛乐欣、寄宏、奇隆迈、丽珠奇乐、费舒美、其仙、泰力特、顺蜂康奇、赛奇、洛奇、通达霉素、赛金沙—左氧氟沙星：可乐必妥、优素劲、乐朗、金诺乐曼、奥维丽、刻定、田沙威、安理莱、莱美兴、诺普伦、维沙欣、左利欣、沙严隆、优普罗康、西普克定、清康、来弗斯、廉素、裕力兴、天力达、泉盈、迪诺新、强普信、瑞科沙、来立信、来沃莘、一品、达芬泰星、利复星、京必妥新、恒奥、希普克定、妥必速、左克、左福欣、天福欣、帅威、名力爽、彼妥、金裕星、爱信、同林、丽珠强派、德宁、左福康抗菌药物使用的主要问题1.使用无指征或指征不强2.不注意患者的生理、病理状况3.不合理的预防性使用、局部使用、联合使用4.习惯于“传统”处方5.品种的选择问题6.给药方案问题7.忽视配伍禁忌和药物的交互作用8.商业因素及其他抗感染药物（anti-infectiveagents）用以治疗各种病原体（病毒、细菌、真菌、衣原体、克原体、立克次体、原虫、蠕虫等）所致感染的药物。抗微生物药物（anti-microbialagents）不含抗蠕虫药物的抗感染药物。抗生素（antibiotics）对某些微生物有杀灭、抑制作用的微生物产物名词浅释抗菌药物（antibacterialagents）指具有杀菌或抑菌活性的各种抗生素和化学合成药物化学治疗（化疗，chemotherapy）具有化学结构的药物，应用于临床上抗微生物治疗和抗肿瘤治疗●抗菌药物应用指征—临床诊断为细菌感染或确诊为细菌感染—临床诊断为真菌、结核分枝杆菌、非结核分枝杆菌、支原体、衣原体、立克体、螺旋体、军团病、原虫等感染●尽早确立感染病原菌及药物敏感性—提高标本送检率、标本合格率、重复送检率—提高送检标本阳性率、鉴定水平、报告准确可靠的药敏结果掌握致病菌谱及耐药动向—金黄色葡萄球菌与凝固酶阴性葡萄球菌产酶株与甲氧西林耐药葡萄球菌（MethicillinResistantStaphylococcus，MRS）甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌(MRSA)甲氧西林耐药凝固酶阴性葡萄球菌(MRCNS)—肠杆菌科细菌大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌产超广谱β-内酰胺酶（extendedspectrumbeta-lactamases,ESBLs）肠杆菌属、枸橼酸菌属、沙雷菌属等—非发酵菌铜绿假单胞菌、不动杆菌属、嗜麦芽窄食单胞菌等●常用抗菌药物的抗菌作用特点与注意事项一、青霉素类杀菌、低毒、广谱、价廉1.青霉素G、普鲁卡因青霉素、苄星青霉素、青霉素V溶血性链球菌肺炎链球菌草绿色链球菌肠球菌消化球菌消化链球菌等白喉、炭疽、破伤风、气性坏疽、鼠咬热、钩端螺旋体病、流脑、梅毒等2.耐酶青霉素苯唑西林、氯唑西林等用于产青霉素酶的葡萄球菌感染3.广谱青霉素药理特点（1）氨苄西林、阿莫西林对革兰阳性球菌：上述各类链球菌部分革兰阴性杆菌：流感杆菌沙门菌属大肠埃希菌（耐药株85%）（2）哌拉西林、美洛西林、阿洛西林、替卡西林铜绿假单胞菌肠杆菌科细菌革兰阳性球菌注意事项1.询问过敏史及做青霉素皮试2.发生过敏性休克就地抢救3.大剂量可引起青霉素脑病4.不作鞘内注射5.青霉素钾盐不可快速静注二、头孢菌素类第一代头孢菌素品种：头孢唑啉、头孢拉定、头孢氨苄、头孢羟氨苄等药理特点：1.对革兰阳性球菌（除外MRS、肠球菌）有良好作用，如MSS、溶血性链球菌、肺炎链球菌；2.对革兰阴性杆菌作用差：流感嗜血杆菌、奇异变形杆菌、大肠埃希菌；3.头孢唑林常用于预防手术切口感染；4.对β-内酰胺酶不稳定；5.不能透过血脑屏障；6.有一定肾毒性。第二代头孢菌素品种：头孢呋辛、头孢孟多、头孢克洛、头孢丙烯等药理特点：1.对革兰阳性球菌同第一代；2.对肠杆菌科细菌优于第一代，逊于第三代；3.对β-内酰胺酶稳定性增加；4.头孢呋新透过血脑屏障，治疗化脓性脑膜炎；5.用于预防手术切口感染6.肾毒性低。第三代头孢菌素品种：头孢他啶、头孢哌酮、头孢曲松、头孢噻肟、头孢唑肟、头孢地嗪等药理特点：1.对革兰阳性球菌作用较第一、二代头孢弱；2.对革兰阴性杆菌（肠杆菌科与非发酵菌）作用强大；3.头孢他啶、头孢哌酮对铜绿假单胞菌有良好作用；4.对β-内酰胺酶稳定；5.部分透过血脑屏障；6.无肾毒性。第四代头孢菌素品种：头孢吡肟、头孢匹罗药理特点：1.抗菌谱和适应症同第三代头孢；2.对肠杆菌科中的肠杆菌属、枸橼酸杆菌属、沙雷菌属及不动杆菌属的作用增强；3.对超广谱酶（ESBLs）仍不稳定；4.可透过血脑屏障（头孢匹罗）注意事项1.有过敏史及青霉素过敏性休克史禁用；2.本类药从肾脏排泄，肾功能不全调整剂量；3.氨基糖苷类和第一代合用可能加重肾损害；4.头孢哌酮可导致低凝血酶原血症，用维生素K预防出血。三、其他β内酰胺类头霉素类品种：头孢西丁、头孢美唑、头孢替坦等药理特点：1.抗菌谱与抗菌作用与第二代头孢同；2.对肠杆菌科ESBLs株有效；3.对厌氧菌（包括脆弱类杆菌）有效；4.对铜绿假单胞菌耐药；5.适宜于外科，妇产科手术预防用药。碳青霉烯类品种：亚胺培南、美罗培南、帕尼培南等药理特点：1.抗菌谱极广：对革兰阳性菌、革兰阴性菌、厌氧菌均有较强作用。2.对产ESBLs株及持续高产AMPC酶株有效；适应证：1.多种耐药革兰阴性杆菌感染；2.复数菌感染；3.需氧和厌氧混合感染；4.病原菌未明的免疫缺陷者感染。注意事项1.不用于治疗轻症感染和预防性用药；2.亚胺培南不适用于中枢神经系统感染。单环β-内酰胺类品种：氨曲南药理特点：1.对革兰阴性杆菌的作用强；2.对革兰阳性球菌无效；3.过敏反应少；4.二重感染少；β-内酰胺酶抑制剂品种：舒巴坦、克拉维酸、三唑巴坦药理特点：本身抗菌活性差，与不耐酶抗菌药合用发挥抗菌作用复合剂：氨苄西林/舒巴坦阿莫西林/克拉维酸头孢哌酮/舒巴坦替卡西林/克拉维酸哌拉西林/三唑巴坦后三种对铜绿假单胞菌及其他假单胞菌属有效1.阿莫西林/克拉维酸用于产β内酰胺酶的流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、大肠埃希菌等肠杆菌科细菌及MSSA；2.氨苄西林/舒巴坦同阿莫西林/克拉维酸；3.头孢哌酮/舒巴坦、替卡西林/克拉维酸、哌拉西林/三唑巴坦用于产β内酰胺酶的肠杆菌科细菌，铜绿假单孢菌和拟杆菌属厌氧菌。注意事项1.青霉素皮试及询问过敏史；2.肾功能不全时应调整用量；3.本类药物不推荐用于新生儿和早产儿；哌拉西林/三唑巴坦也不推荐在儿童患者应用。二、氟喹诺酮类品种：萘啶酸、吡哌酸诺氟沙星、依诺沙星、氧氟沙星、环丙沙星、左旋氧氟沙星、司帕沙星、帕珠沙星、曲伐沙星、莫西沙星、加替沙星等。药理特点：1.抗菌谱广，尤其对革兰阴性杆菌活性强；2.体内分布广，痰、胆汁、前列腺等浓度高；3.细胞内浓度高，对军团菌、沙门菌、分枝杆菌、支原体、衣原体等作用良好；4.半衰期较长，每日给药次数少；1.孕妇、儿童及哺乳期避免应用本类药；2.耐药性增长迅速，尤其对大肠埃希菌、其次是MRSA、铜绿假单胞菌等；3.交叉耐药严重;4.可能引起过敏反应、心电图QT间期延长及严重中枢神经系统不反应（抽搐、神志改变等）。注意事项第一代第二代第三代第四代代表药物荼啶酸氧氟沙星帕珠沙星曲伐沙星吡哌酸环丙沙星司帕沙星莫西沙星抗菌谱革兰阴性杆菌革兰阴性杆菌为主革兰阴性杆菌革兰阴性杆菌革兰阳性球菌革兰阳性球菌厌氧菌应用范围尿路与肠道感染各系统感染各系统感染各系统感染8.氟喹诺酮类药物的新分类方法三、大环内酯类品种：红霉素、麦迪霉素、螺旋霉素、交沙霉素、白霉素等新品种：阿齐霉素、克拉霉素、罗红霉素、氟红霉素、地红霉素等药物特点：1.抗菌谱与青霉素相似，是青霉素过敏患者的替代药物；2.对支原体、衣原体、军团菌有良好作用；3.新品种对流感杆菌及上述病原体活性增强，吸收完全，消化道反应少，半衰期长，有抗生素后效应；4.对细菌生物膜有抑制与破坏作用；5.目前认为是社区肺炎的第一选择。6.红霉素酯化物包括依托红霉素（即无味红霉素）和红霉素琥珀酸乙酯（即琥乙红霉素）易发生肝毒性，肝功能减退者不宜应用注意事项1.孕妇及肝病患者不宜用红霉素酯化物；2.哺乳期患者用药应暂停哺乳；3.不宜与特非那丁合用以免严重心律失常；4.红霉素针剂应先用注射用水溶解后，加入生理盐水或5％葡萄糖溶液中，浓度不宜超过0.1%~0.5%，缓慢静滴。四、氨基苷类品种：庆大霉素、阿米卡星、奈替米星、妥布霉素、依替米星、异帕米星、阿司米星、链霉素等。药理特点：1.对革兰阴性杆菌有强大杀菌作用，包括肠杆菌科及假单胞菌属；2.对葡萄球菌有一定作用，对溶血链球菌、肺炎链球菌作用差；3.与β-内酰胺类联合呈协同作用，治疗严重感染；4.具有抗菌药物后效应（PAE）。注意事项1.该类药物过敏者禁用；2.该类药物均有耳、肾毒性和神经肌肉阻滞作用；3.社区获得性上、下呼吸道感染不宜选用；4.新生儿、婴幼儿、老年患者应尽量避免使用，若有明确指征，应进行血药浓度监测；5.妊娠期应避免使用；哺乳期应避免使用或停止哺乳；6.不与其他类耳、肾毒性药物同用；7.庆大霉素耐药株近年增多。五、林可霉素类品种：林可霉素、克林霉素药理特点：1.主要用于敏感金葡菌、肺炎链球菌等革兰阳性菌及厌氧菌感染，特别适用于金葡菌所致急、慢性骨髓炎。2.抗菌谱窄，对大多数革兰阳性菌及厌氧菌有良好抗菌活性；3.在胆汁、骨与骨髓中