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第二章中枢神经系统药物(6学时）CentralNervousSystemDrugs1、镇静催眠药2、抗癫痫药3、抗精神病药4、抗抑郁药5、镇痛药6、中枢兴奋药2脑的内部结构3第一节镇静催眠药(sedative-hypnotics)用途：镇静药(sedatives)使中枢神经受到轻微抑制，使患者安静。催眠药（hypnotics）使患者思睡。二者无明显区别，小剂量时镇静；中剂量可催眠；大剂量可产生麻醉，惊厥作用。可治疗癫痫、焦虑。分类巴比妥类：1900s苯二氮卓类：1960s其它类：1990s4睡眠不足已成为现代文明病,当代人夜间睡眠时间比上世纪平均要少一个半小时。睡眠不足使免疫力和抵抗力降低,诱发高血压、溃疡病等疾病,严重时加重原发疾病,最终引发更严重的健康问题。据统计30%~35%美国成人患有失眠症,全美50%的严重车祸均因睡眠不足造成。据测算,我国近3亿人受到失眠困扰。失眠者中大多为从事脑力劳动的白领人士，由于个人不良的生活习惯、压力过大、长期心理压抑等原因,常年受着入睡困难、易醒、多梦、早醒、醒后不易入睡等失眠问题的困扰。5镇静催眠药的发展历程19世纪20年代，乙醚和氯仿被用于催眠。1869年，第一个卤代镇静催眠药水合氯醛（chloralhydrate）被用于临床。20世纪初，拜耳公司上市了第一个巴比妥类镇静催眠药5,5-二乙基巴比妥酸。1954年，诺华公司上市了第一个杂环类镇静催眠药格鲁米特（glutethimide）。6镇静催眠药的发展历程罗氏公司分别于1960年和1963年上市了氯氮卓(chlordiazepoxide,利眠宁)和地西泮(diazepam,安定)－－两个具有里程碑意义的苯二氮卓类药。此后30多年间，总共成功开发了30多个苯二氮卓类镇静催眠药、抗焦虑药或抗癫痫药。1987年，非苯二氮卓类催眠药佐匹克隆上市，此后新一代杂环类镇静催眠药逐渐发展成为主流品种，得到日益广泛使用。71、巴比妥类（barbiturates）NHNHOOOHH巴比妥酸（环丙二酰脲）NHNHOOORR'123456巴比妥类药物的结构通式巴比妥类目前已经极少用作镇静催眠药，少数注射给药品种（如硫喷妥钠等）被用于麻醉。8异戊巴比妥AmobarbitalNHNHOOO1234565-乙基-5-(3-甲基丁基)-2，4，6(1H，3H，5H)嘧啶三酮5-Ethyl-5-(3-methylbutyl)-2,4,6-(1H，3H，5H)-pyrimidinetrione]9命名：添加氢(AddedHydrogen)NHNHOOO123456NN123456NHNH1234561、异戊巴比妥的化学命名采用芳杂环嘧啶作母体。2、把最能表明结构性质的官能团酮基放在母体上。3、为了表示酮基的结构，在环上碳2,4,6均应有连接两个键的位置，在原母核上增加一对氢，即添加氢。4、表示方法是在结构特征位置的邻位用带括弧的H表示。5、本例的结构特征为3个酮基，即表示为2,4,6（1H，3H，5H）嘧啶三酮。2，4，6是三个酮基的位置，1，3，5是酮基的邻位。10Amobarbital的理化性质（1）1、弱酸性：可溶于NaOH或碳酸钠溶液产生内酰胺－内酰亚胺醇的互变异构NHNHOOONNHOHOONNHONaOONaOH酸性是巴比妥类药物的通性11Amobarbital的理化性质（2）2、钠盐水溶液可水解开环：此类药物通性AmobarbitalSodium注射剂须制成粉针剂NNHONaOOR1R2CHCONHCONH2R1R2+NaHCO3CHCOONaR1R2∆12Amobarbital的理化性质（3）3、与碳酸钠和过量硝酸银生成二银盐沉淀（通性）-丙二酰脲类药物的鉴别NNHONaOOR1R2AgNO3NNHOAgOOR1R2AgNO3/NaCO3NNOAgAgOOR1R213NHNHOOONHNHOOOHO[O]Amobarbital的体内代谢5位取代基侧链氧化，生成羟基；与葡萄糖醛酸结合14巴比妥类药物的构效关系影响药效的因素作用强度：理化性质解离度pKa脂水分配系数作用时间体内代谢巴比妥类药物——结构非特异性药物15药物的结构特异性结构非特异性药物（StructurallyNonspecificDrug)药物的药理活性与化学结构类型的关系不大，主要受药物理化性质的影响。结构特异性药物（StructurallyspecificDrug)药物发挥药效的本质是与生物大分子的特异性结合，因而与药物的结构有关。16(I).酸解离度对药效的影响药物一般以分子形式透过生物膜，以离子形式发挥作用，因而应有适宜的解离度。弱酸和弱碱药物的未解离分子的百分数决定药物透过生物膜的能力弱酸:pKa越大，未解离分子比例越大，作用越强lg[HA]/[A-]=pKa－pH（生理）弱碱：pKa越大，未解离分子比例越小，作用越弱lg[B]/[BH+]=pH（生理）－pKa17酸解离度对药效的影响巴比妥酸苯巴比妥酸苯巴比妥丙烯巴比妥异戊巴比妥戊巴比妥海索巴比妥pKa4.123.757.407.77.98.08.4未解离百分率0.050.025066.675.979.990.1巴比妥类药物要通过细胞膜和血脑屏障作用于中枢，作用强弱与未解离分子百分率有关。18(II).脂水分配系数的影响脂水分配系数(P)的定义化合物在互不混溶的非水相和水相中分配平衡后，在非水相的浓度Co和水相中的浓度Cw的比值。P＝Co/Cw表示方法：以lgP表示。常用正辛醇/水系统测定。意义：1、P越大，脂溶性越强。2、药物起作用，必须有合适的脂水分配系数。3、改变药物的取代基可以改变脂水分配系数。19脂水分配系数的影响作用于中枢神经系统的药物，需通过血脑屏障，需较大的脂水分配系数。全身麻醉药和镇静催眠药的活性与lgP值有关。巴比妥类药物的吸收与lgP有关，lgP在0.5-2之间有效。C-5取代基碳原子总数4－8活性最好。氮原子上引入甲基，降低酸性和增加脂溶性，起效快；C-2酮基氧原子以硫替代，脂溶性增加，起效快。20（III).体内代谢对药物作用时间的影响5位取代基的氧化是该类药物最重要的代谢途径，5位取代基为苯环、饱和直链烷烃较难以氧化，因此作用时间较长，5位有支链烷烃或烯烃取代时，在体内易被氧化破坏，作用时间较短。NHNOOO海索巴比妥21巴比妥类药物的合成通法丙二酸二乙脂合成法COOEtCOOEtNHNHOOOR1XEtONaEtBrEtONaR1R2COOEtCOOEtR1R2H2NNH2OEtONaR1Br:iso-AmylBromideR2X先上大取代基，后上小取代基R1X222、苯二氮卓类：地西泮(Diazepam)NNOCl1234567892`1-甲基-5-苯基-7-氯-1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮杂卓-2-酮NNClNHCH3O氯氮卓作用于中枢苯二氮卓受体NONCH2NHCH3ClNNCH2NHCH3ClONNCH2ClClONNNHCH3ClO设计目标产物假想产物实际产物24命名：指示氢（IndicatedHydrogen）NHN1NN2NN3NHN1NN2NN31H-苯并二氮杂卓2H-苯并二氮杂卓3H-苯并二氮杂卓1、含稠环的化合物，在命名时应选具有最多累积双键的环系作母体，再把最能表明结构性质的官能团放在母体上2、苯并二氮杂卓，计有5个双键，环上还有一个饱和位置。应用指示氢（IndicatedHydrogen）表示饱和位置，以避免出现歧义。表示的方法为位置序号加上H，这样来区别可能的异构体25NNOCl1234567892`地西泮的母环上只有4个双键，除用指示氢表示的一个外，还有两个饱和位置采用加氢来表示。根据命名原则，优先用指示氢表示结构特征的位置，在本例中为2位酮基的位置，其余两个饱和位置1、3位用氢（化）表示。故地西泮的命名为1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂卓-2-酮。其中杂环上1，4-代表氮原子的位置。26Diazepam的结构特征母核：苯环与七元亚胺内酰胺环拼合成的1,4-苯二氮卓；环上具有内酰胺和亚胺结构，对酸碱不稳定水解反应发生在1,2位和4,5位NNOCl1234567892`27Diazepam的水解反应1,2-amide和4,5-imine水解开环，生成二苯酮和甘氨酸。4,5位水解反应为可逆。在酸性（胃酸）条件下开环，在碱性条件下（肠道）闭环，不影响生物利用度。NNClOMeacidorbaseheatingONHClMeH2NCH2COOH+28Diazepam的代谢途径N－1去甲基C－3羟基化NNClOMeNHNClONHNClOOHNNClOMeOH替马西泮奥沙西泮29合成30Diazepam的结构改造构效关系（了解）：1七元亚胺内酰胺环为活性必须。24，5位双键被饱和并拼入四氢恶唑环增加镇静和抗抑郁作用。3苯环取代基引入吸电子基团明显增加活性（7位，2‘位）。4N-1位长链烃基取代可延长作用。NNR2ORR131Diazepam结构改造后的药物NNR2ORR1NNR2ORR1OR3NNNRR1N4，5位并入四氢噁唑环，或1，2位并入三唑环，得到唑仑类（－azolam)药物。32Diazepam结构改造后的药物NHNClOOMeClMexazolam美沙唑仑NNNClClNTriazolam三唑仑NNNClNAlprazolam阿普唑仑333、其它类镇静催眠药唑吡坦(Zolpidem)：90年代第一个上市的咪唑并吡啶类镇静催眠药，镇静催眠作用非常强。其他副作用很小。极少产生耐药性和成瘾性，在欧美广泛应用。与苯二氮卓1受体结合。NNMeCONMe2MeZolpidem化学命名34NNClNOCl阿吡坦（Alpidem)抗焦虑药NNMeCONMe2MeZolpidem35第二节抗癫痫药antiepileptics对癫痫的药物治疗一是通过影响中枢神经元，减轻或防止过度放电。二是通过提高脑组织的兴奋来减弱来自病灶的兴奋扩散，防止癫痫发作，多数药物属第二种方式作用，属对症治疗。主要药物：巴比妥类和苯二氮卓类（苯巴比妥、地西泮）等广泛运用。其它还有苯妥英钠、卡马西平和丙戊酸钠等。36苯妥英钠(PhenytoinSodium)NHNOONa123455,5-二苯基-2,4-咪唑烷二酮钠盐癫痫大发作和局限性发作的首选药，治疗指数低，副作用多37结构特征和理化性质具有环状乙内酰脲结构，互变异构显酸性，碱加热分解。与汞盐或银盐反应生成白色沉淀。NHHNOONHNHOOO38二苯并氮杂卓类：卡马西平(Carbamazepine)由两个苯环与氮杂卓环并合而成的三环类化合物。用于治疗其他药物难以控制的成人精神运动性发作和大发作。NCONH2125abcdef5H-二苯并[b，f]氮杂卓-5-甲酰胺。39NOH2NOOxcarbazepine，奥卡西平40丁酰胺类：卤加比（halogabide）是GABA受体的激动剂。对痉挛，癫痫，运动失调均有良好的治疗效果。FOHNNH2OCl载体部分活性部分－氨基丁酰胺的前药41什么是前药？Prodrug:药物经过结构修饰后得到的化合物，在体外没有活性或活性很低，在生物体内通过酶的作用转化为原药而发挥药效。则称原来的药物为母药（ParentDrug）；修饰后得到的化合物为前药。利用前药原理设计药物，可改善原药的药动学性质，一般不增加活性。42本课要点1、掌握异戊巴比妥、地西泮的化学名、理化性质、体内代谢及用途。巴比妥类的合成通法。2、熟悉镇静催眠药的结构类型和作用机制。熟悉巴比妥类药物的构效关系。熟悉奥沙西泮、三唑仑、阿普唑仑、唑吡坦的结构和用途。3、了解抗癫痫药物的结构类型和作用机制。熟悉苯妥英钠的结构、化学名及用途。了解卡马西平、卤加比的结构和用途。43谢谢