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第三十八章抗菌药物概论应用药物对病原体(细菌和其他病原微生物、寄生虫及癌细胞)所致疾病进行预防或治疗称化学治疗(化疗)。化学治疗(chemotherapy,化疗)概述病原体病原微生物寄生虫恶性肿瘤细胞抗肿瘤药抗寄生虫药抗微生物药病原体概述细菌、螺旋体、衣原体、支原体、立克次体、真菌、病毒等•定义：化疗过程中所用药物称化疗药物•包括：–抗微生物药–抗寄生虫药–抗肿瘤药化疗药物抗菌药抗真菌抗病毒药概述G+球菌：金葡菌、溶血性链球菌、草绿色链球菌、肺炎双球菌、表皮葡萄球菌G+杆菌：破伤风杆菌、炭疽杆菌、难辨梭状芽胞杆菌、白喉杆菌G-杆菌：大肠杆菌、肺炎杆菌、变形杆菌、沙门菌属（伤寒、副伤寒、肠炎杆菌）、志贺菌属（痢疾、福氏、鲍氏、宋氏菌）、鼠疫杆菌、结肠炎杆菌、霍乱杆菌；流感杆菌副流感杆菌、假单胞菌属（绿脓杆菌）、布鲁菌属、百日咳杆菌、军团菌属G-球菌：脑膜炎双球菌，淋球菌，分枝杆菌属：结核杆菌、麻风杆菌螺旋体：梅毒、回归热、钩端螺旋体立克次体：斑疹伤寒、恙虫病支原体衣原体常见病原体种属概述耐药性抗菌作用宿主抗菌药病原体宿主、抗菌药与病原体间的相互作用理想的抗病原微生物的药物•对致病菌有高度的选择性•细菌对其不易产生抗药性•对机体的毒性反应和副作用很少•具有优良的药动学条件:迅速吸收达有效血药浓度;维持时间较长等等.•性状稳定•使用方便,价格低廉概述抗菌药能抑制或杀灭细菌,用于预防和治疗细菌性感染的药物.包括:抗生素和人工合成的抗菌药抗生素概念天然、人工半合成的抗生素抗菌谱抗菌范围广谱抗菌药四环素、氯霉素窄谱抗菌药异烟肼抗菌活性抑制或杀灭微生物的能力第一节抗菌药物的基本概念•最低抑菌浓度(minimalinhibitoryconcentration,MIC)药物可抑制培养基内细菌生长的最低浓度抑菌药四环素、红霉素•最低杀菌浓度(minimalbactericidalconcentration,MBC)药物杀死培养基内99.9%的细菌所需的最低浓度杀菌药青霉素类、氨基糖苷类基本概念化疗指数(chemotherapeuticindex，CI)LD50/ED50或LD5/ED95•抗菌后效应（post-antibioticeffect，PAE）将细菌暴露于浓度高于MIC的某种抗菌药后，再去除培养基中的抗菌药，去除抗菌药后的一定时间范围内（常以小时计）细菌繁殖不能恢复正常，该现象亦称抗生素后效应。CI↑药物治疗效果↑对机体的毒性↓临床价值↑基本概念人工合成的抗菌药分类β-内酰胺类抗生素青霉素类头孢菌素类大环内酯类红霉素麦迪霉素乙酰螺旋霉素阿奇霉素罗红霉素氨基糖苷类抗生素链霉素庆大霉素卡那霉素妥布霉素阿米卡星等四环素类金霉素土霉素四环素氯霉素地美环素多西环素米诺环素其他类抗生素多肽类抗生素(万古霉素、去甲万古霉素)林可霉素、克林霉素多粘菌素B、E喹诺酮类药物萘啶酸吡哌酸氟哌酸环丙沙星磺胺类药物磺胺异噁唑磺胺嘧啶柳氮磺胺吡啶复方新诺明其他类合成抗菌药硝基呋喃类(呋喃唑酮[痢特灵])小檗碱(黄连素)抗生素分类1.抑制细菌细胞壁合成2.影响胞浆膜的通透性3.抑制蛋白质合成4.影响叶酸代谢及核酸合成第二节抗菌药的作用机制1.抑制细菌细胞壁合成N-乙酰胞壁酸胞浆胞浆膜胞浆膜外环丝氨酸N-乙酰胞壁酸五肽N-乙酰胞壁酸五肽N-乙酰葡萄糖胺双糖五肽双糖十肽双糖十肽交叉联接+磷霉素杆菌肽β-内酰胺类××××2.影响胞浆膜（细胞膜）的通透性•多烯类:真菌胞浆膜中的麦角固醇结合•多粘菌素:细菌胞浆膜中的磷脂结合3.抑制蛋白质合成•细菌核糖体为70s，由30s和50s亚基组成；哺乳动物细胞核糖体为80s,由40s和60s亚基组成①影响全过程氨基糖苷类②与30S亚基结合四环素类③与50S亚基结合氯霉素、林可霉素、大环内酯类磺胺类二氢叶酸合成酶二氢叶酸四氢叶酸合成蛋白质二氢叶酸还原酶甲氧苄啶4.抗叶酸代谢PABA4.抑制核酸合成喹诺酮类抑制DNA回旋酶,阻碍DNA复制利福平与RNA多聚酶结合，阻碍mRNA合成氯霉素、林可霉素抑制核糖体肽酰基转移酶抑制细胞壁合成（青霉素、头孢菌素）蛋白质影响蛋白质合成（氨基苷类、四环素类、氯霉素、红霉素）影响RNA合成（利福霉素类）影响叶酸合成（磺胺类）影响胞浆膜通透性（多粘菌素、制霉菌素、两性霉素B）中介体抑制DNA合成（喹诺酮类）第三节细菌的耐药性(resistance)1.固有耐药性(intrinsicresistance)天然耐药性，基于药物作用机制，染色体介导的代代相传的耐药性绿脓杆菌对氨苄西林、厌氧菌对氨基糖苷类2.获得耐药性(acquiredresistance)耐药基因后天获得耐药性的产生机制①降低外膜通透性革兰阴性菌膜孔蛋白数量、孔径减小②产生灭活酶-内酰胺酶氨基糖苷类钝化酶氯霉素乙酰转移酶③改变靶位的结构1.改变靶蛋白，降低与抗菌药的亲和力2.增加靶蛋白的数量，维持微生物正常形态与功能3.新合成功能正常、与抗菌药亲和力低的靶蛋白④加强药物外排作用四环素类、氟喹诺酮类、大环内酯类、氯霉素、-内酰胺类⑤改变代谢途径药物耐药方式病原菌抗菌药物灭活酶改变靶位结构胞浆膜通透性代谢途径链霉素利福霉素类青霉素G氨基糖苷类四环素类某些广谱青霉素类及头孢类磺胺类•-内酰胺酶•氨基糖苷类钝化酶•氯霉素乙酰转移酶第四节抗菌药应用的原则1.根据致病菌和药物的特点选用抗菌药每一种抗菌药物各有不同抗菌谱与适应证。此外，还应根据病人全身情况，肝、肾功能，感染部位，药物代谢动力学特点，细菌产生耐药性的可能性、不良反应和价格等方面因素综合考虑。2.药物的预防性应用对此均应严格掌握适应证，仅用于经临床实践证明确有效的少数情况。•3.抗菌药的联合应用•优点：①发挥药物的协同抗菌作用以提高疗效；②延迟或减少耐药菌的出现；③对混合感染或不能作细菌学诊断的病例，联合用药可扩大抗菌范围；④联合用药可减少个别药剂量，从而减少毒副反应。联合用药的指征：①病因未明的严重感染；②单一抗菌药物不能控制的严重或混合感染，如肠穿孔后腹膜炎、感染性心内膜炎、败血症；④长期用药细菌有可能产生耐药者，如结核、慢性尿路感染等；⑤用以减少药物毒性反应，如两性霉素B和氟胞嘧啶合用治疗深部真菌，前者用量可减少，从而减少毒性反应；⑥临床感染一般用二药联用即可，常不必要三药联用或四药联用。抗菌药物依其作用性质可分为四大类：Ⅰ类为繁殖期杀菌，如青霉素类、头孢菌素类等；Ⅱ类为静止期杀菌，如氨基甙类、多粘菌素等，它们对静止期、繁殖期细菌均有杀灭作用；Ⅲ类为速效抑菌，如四环素类、氯霉素类与大环内酯类;Ⅳ类为慢效抑菌剂，如磺胺类等。联合用药可获得四种效果协同（Ⅰ+Ⅱ）、拮抗（Ⅰ+Ⅲ）相加（Ⅲ+Ⅳ）、无关或相加（Ⅰ+Ⅳ）。4.防止药物的不合理应用（1）病毒感染（2）病因或发热原因不明（3）局部应用杆菌肽、磺胺米隆和磺胺嘧啶银（4）剂量（5）常规性使用广谱抗菌药或新上市的药物•5.其他因素与抗菌药的应用•（1）肾功能减退肾功能减退时，避免使用主要经肾排泄且对肾有毒的药物，如两性霉素B、万古霉素及氨基苷类等。•（2）肝功能减退避免或慎用氯霉素、林可霉素、红霉素、利福平、四环素类等。•（3）新生儿禁用氯霉素、呋喃类和磺胺类药物，以免造成灰婴综合征、溶血、核黄疸；儿童应避免使用对生长发育有影响的四环素、氟奎诺酮类；孕妇应禁用四环素类、氯霉素、依托红霉素、氨基糖苷类、氟奎诺酮类、磺胺类思考题•理解概念并简述名词术语•试述抗生素联合应用的指征及注意事项