抗菌药临床应用思路与制定科学的抗菌方案

抗菌药临床应用思路与制定科学的抗菌方案传染病科华山医院张永信抗生素研究所树立正确的抗感染思路＊尽早确定致病原规范留取标本培养病原测定药敏结合临床评价依据临床特点判断病原参考经验疗法＊针对致病原制定较理想的抗菌方案＊科学的给药方案剂量途径次数疗程联合用药“理想”抗菌方案•抗菌作用独特•在感染部位药物浓度足够高•对患者安全1.抗菌药最突出的特点独特的抗菌特点耐药革兰阳性菌万古霉素替考拉宁利奈唑酮、奎奴普汀/达福普汀产ESBL革兰阴性菌碳青霉烯类、酶抑制剂复合剂、头霉素耐庆大革兰阴性菌异帕米星、阿米卡星、奈替米星嗜麦芽窄食单胞菌替卡西林克拉维酸钾、头孢哌酮舒巴坦、氟喹诺酮类泛耐药菌（PDR）多粘菌素2008年中国CHINET细菌耐药监测主要地区12所教学医院收集36216株KB法药敏，CLSI2008版判断结果G＋30.5%,G-69.5%我院09年细菌耐药监测结果G＋413株G-1452株（22.14%）（77.86%）感染变化G-(69.5%)肠杆菌科耐药产ESBLs增加葡萄糖非发酵菌耐药增加(绿脓、不动、产碱…)G＋(30.5％)耐药葡(MRSAMRSE)，PISP,肠球菌混合感染多真菌增加非发酵菌•不发酵葡萄糖的革兰阴性杆菌•铜绿假单胞菌、不动杆菌属、产碱杆菌、伯克霍尔德菌、黄杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌•头孢哌酮/舒巴坦对大多数非发酵菌均具良好作用•哌拉西林/三唑巴坦对除嗜麦芽窄食单胞菌以外的非发酵菌作用较强•环丙沙星对铜绿假单胞菌、伯克霍尔德菌、嗜麦芽窄食单胞菌作用良好•SMZ-TMP对产碱杆菌、伯克霍尔德菌、嗜麦芽窄食单胞菌具较强作用•耐青霉素肺炎链球菌（PRSP）•耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）•耐甲氧西林表葡菌（MRSE）•耐万古霉素肠球菌（VRE）•超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）•高产头孢菌素酶（AMPC酶）•碳青霉烯类酶（金属酶及β-内酰胺酶）主要抗G+菌药物比较万古霉素去甲万古替考拉宁夫西地酸抗菌G+菌作用强相似相似，对对MRSA更强凝固酶（-）对其他稍差葡稍差耐药少少已出现单用，易产生入CSF可透过可透过少少T1/2（h）664714毒性耳肾相似、红低、局部痛低微人综合症TDM必要时必要时不需不需给药途径ⅤⅤⅤ.IM.Ⅴ.PO.外用利奈唑胺Linezolid•噁唑烷酮类合成抗菌药属抑菌剂•主要对MSS、MRS、肠球菌属，包括耐万古菌株，耐药肺炎球菌具良好抗菌作用•作用于核糖体50S亚基，浓度依赖性•口服全吸收•主要用于耐万古的葡萄球菌，肠球菌感染产ESBLs菌大问题•中国产ESBLs菌耐药问题形式严峻•200856.2%,43.6%•导致问题的原因是大量使用对β-内酰胺酶不稳定的头孢类肠杆菌科产ESBLs比例2008大肠杆菌56.2%肺杆43.6%奇异变形16.9%E.coli/ELBLs0%10%20%30%40%50%60%华北地区东北地区华东地区中南地区西北地区西南地区大肠克肺ESBLs(＋，－)菌株耐药率大肠杆菌肺杆奇异变形E+E-E+E-E+E-噻肟87.17.680.48.364.05.4他定27.32.851.38.127.94.8吡肟32.92.637.14.127.94.3哌拉98.349.998.228.285.916.7环丙71.841.845.316.666.327.9SMZ-TMP73.153.966.624.588.252.1ESBLs(＋，－)菌株耐药率大肠杆菌肺杆奇异变形E+E-E+E-E+E-亚胺培南0.30.21.50.91.21.7美罗培南0.30.21.51.101.4厄他培南0.70.52.02.304.6哌拉三唑5.62.424.28.22.44.1哌酮/舒6.21.114.34.51.22.4西丁12.68.522.413.411.44.5阿米卡星10.84.826.17.043.07.2ESBLS感染的用药*碳青霉烯类*酶抑制剂复合剂（含克拉维酸、他唑巴坦）*头霉素类*三、四代头孢不确切碳青霉烯类临床重大价值亚胺培南美罗培南肠杆菌科（12637株）非发酵菌（9644株）99.456.099.359.0汪复等,2007中国CHINET细菌耐药性监测中国感染化疗杂志8（5）：325，2008碳青霉素类主要适应证产ESBLs多重耐药菌严重感染需氧菌与厌氧菌的混合感染，腹腔、盆腔感染等不明致病菌所致的免疫缺陷者严重感染、院内感染碳青霉烯类亚胺培南美罗培南帕尼培南泰能Meropenem克倍宁Imipenem比阿培南PanipeneBiapenemG++++~++++~+++肠杆菌科+++++++++~++++绿脓杆菌++~++++++++厌氧菌+++++++++对去氢肽酶不稳稳定尚稳稳定性中枢毒性++++厄他培南与亚胺培南的比较亚胺培南Imipenem厄他培南Ertapenem抗G＋、肠杆菌科抗非发酵G－杆菌抗脆弱类杆菌T½，h对去氢肽酶中枢毒性＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋1不稳定1.5%＋＋＋～＋＋＋＋±＋＋＋4.3～4.6稳定0.5%国内已有供应的新品种上市年份已批适应证首创公司特点剂量多尼培南日2005复杂腹腔内感染日本盐也义对绿脓和PRSP0.25～1gqdDoripenem美2005复杂泌尿感染优于美罗,对肾～tidVAP去氢肽酶稳定,中枢神经毒性低法罗培南日1997皮肤软组织感染日本山之内口服给药方便150～200mgFaropenem呼吸系感染tid妇产科、口腔感染酶抑制剂复合剂对产酶耐药菌独特的抗菌作用酶抑制剂灭活-内酰胺酶酶抑制剂头孢或青头孢或青到达青霉素结合蛋白头孢或青可能被-内酰胺酶降解酶抑制剂复合剂要求1.青或头孢对酶不稳定2.酶抑制剂与配对青或头孢的药代参数相近3.配对比例最适舒巴坦他唑巴坦克拉维酸抑酶作用＋＋＋＋＋＋＋～＋＋＋入CSF√√×国产√×－内酰胺酶抑制剂优力新力百汀特美汀舒普深特治星肠杆菌科++++++～++++++++～+++绿脓、沙雷++～++++++++～+++不动杆菌肠球菌++++++～++++++嗜麦芽窄食单胞菌++++++中枢感染++氨苄西林阿莫西林替卡西林头孢哌酮哌拉西林舒巴坦克拉维酸克拉维酸舒巴坦三唑巴坦酶抑制剂复合剂适应证1.革兰阴性杆菌产酶株、耐药株包括部分产ESBLS菌株、非发酵菌所致各种感染，主要为严重感染、院内感染、免疫缺陷者感染。2.混合感染：G+与G－，需氧菌与厌氧菌混合感染、包括腹腔、盆腔、口腔感染3.不宜选用氟喹诺酮类、氨基糖苷类、甲硝唑等药的人群发生的革兰阴性杆菌为主的耐药感染，严重感染头霉素二代头孢+抗厌氧菌头孢西丁Cefoxitin头孢美唑Cefmetazole头孢替坦Cefotetan头孢拉宗Cefbuperazone头孢咪诺Cefminox头孢西丁头孢美唑对需氧菌+++++对厌氧菌+++++对脆弱类杆菌+++++-++对酶稳定稳定肌注1g22.5mg/l90.1mg/l静推1g124.8mg/l354.5mg/lCSF+++非发酵菌是医院感染重要病菌570265025152508948055515710193959725116062518440.1%33.60%33.70%32.20%28.60%30%28%23%23.60%25.60%25.10%5%10%15%20%25%30%35%40%19911992199319941995199619971998199920002008146116321215117113691661202830283273390510319革兰阴性杆菌(株数)非发酵菌(株数)汪复，等.中国抗感染化疗杂志.非发酵菌的耐药率绿脓不动产碱伯克霍尔德嗜麦芽黄杆菌哌拉/三唑替卡/克拉庆大阿米卡星环丙SMZTMP23.838.132.017.323.888.436.5－54.041.150.055.83.15.395.995.292.36.811.371.878.469.615.319.753.231.776.068.122.520.016.052.672.058.539.634.8非发酵菌的耐药率绿脓不动产碱伯克霍尔德嗜麦芽黄杆菌亚胺培南吡肟他定哌酮氨苄/舒哌酮/舒20.915.419.428.1—12.89.642.550.0－30.313.82.591.12.73.6－1.314.515.09.438.6－13.697.248.036.842.2－21.868.919.754.924.5－15.4大环内酯类具大环内酯环14元环红霉素、克拉霉素、罗红霉素、地红霉素15元环阿奇霉素16元环麦迪霉素、乙酰麦迪霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、交沙霉素、柱晶白霉素大环内酯类特点•抗菌谱窄。对G+作用强，对G-球菌、厌氧菌具一定作用,对非典型胞内病原体（支原体、衣原体、军团菌等）具良好作用•快效抑菌剂•口服吸收,组织分布广，胞内浓度高、难入CSF•不良反应少，酯化物肝毒性较明显红阿奇克拉罗红抗革兰阳性菌+++++++++～++++++抗革兰阴性球菌++++～+++++++抗流感杆菌±+++±抗厌氧菌+++～+++抗军团菌++++++++抗衣原体+++～+++++++～+++++++++++抗肺炎支原体+++～+++++++++++～+++++++抗溶脲脲原体++++++～+++++口服吸收少一般较好完全CAP•CAP是社区获得性感染最主要的感染，是导致死亡的重要感染性疾病•美国每年有560万人患CAP，170万人因此而住院。CAP是第六位死亡的原因(约占14%)•许多因CAP死亡的病人，不知其真正致病菌,绝大部分的治疗为经验治疗,早期及时正确选择抗感染药物是挽救病人生命的关键NationalCenterforHealthStatistics(NCHS)VitalStatisticsSystem社区获得性下呼吸道感染致病菌65%12%2%1%3%7%1%4%3%2%肺炎链球菌流感嗜血杆菌金葡菌GNB其他致病菌支原体衣原体嗜肺军团菌病毒不明CALRTIs包括：急慢性气管/支气管炎、慢支急性发作、支气管扩张继发感染、慢阻肺急性发作、肺炎等其他致病菌包括:卡他莫拉菌,A组链球菌,奈瑟氏脑膜炎球菌,不动杆菌中国CAP病原学•我国2000年对呼吸道感染的病原菌监测,主要致病菌为：肺炎链球菌,流感嗜血杆菌,卡他莫拉菌•中华医学会呼吸病学分会在2004年~05年流调:–北京牵头的主要致病菌为：肺炎链球菌(10.7%，其中PRSP为2.9%),流感嗜血杆菌,支原体及衣原体单独或混合感染比例超过11.7%–上海牵头的主要致病菌为：肺炎链球菌(31%，其中PRSP为9.1%),流感嗜血杆菌,支原体及衣原体单独或混合感染比例超过15.6%ATS对病原学诊断的评价•医学中心诊断阳性率低（50％左右），费用甚高（占全部费用的20％）•CAP病原体相对单纯，1966~95年间122篇英文文献Meta分析表明成人CAP中肺链占65%，流感杆菌12％，非典型病原体12％，病毒3％。除病毒外，抗生素治疗大多有效，治疗失败主要归咎于宿主因素和治疗不及时•门诊病人一般不需要病原学诊断检查，重在临床病情评估，只有住院的重症CAP仍需要病原学检查早期经验治疗是CAP治疗的主要手段门诊CDCIDSACIDS/CTSATS大环类大环类原健康者：大环类原健康者：大环类多西环素多西环素有合并症：有合并症：-内酰胺类FQa.COPD抗生素/激素(-)-内酰胺类＋大环/多西大环类FQ(单用)b.COPD抗生素/激素(+)(呼吸)喹喏酮类-内酰胺类/酶抑制剂或II-CS＋大环类c.吸入阿莫西林/克拉维酸±大环类CAP经验治疗推荐方案住院CDCIDSACIDS/CTSATS普通病房-内酰胺类＋-内酰胺类＋II－IV代头孢＋大环类、有合并症：大环类、FQ大环类、FQ或FQ-内酰胺类+大环类、FQ无合并症：阿奇IV或FQICU：-内酰胺类＋-内酰胺类＋-内酰胺类＋大环类无绿脓危险大环类/FQ大环类/FQ-内酰胺类+大环类FQ单用有绿脓危险-内酰胺类＋FQ/AG+AZ/FQ经验治疗方案的