抗菌药物的合理使用-李志奎4

2019/8/171抗菌药物的合理使用第四军医大学西京医院呼吸内科李志奎2019/8/172我国抗菌药物应用现状•1.抗菌药物应用指征太松•2.过度应用为主要倾向•重复使用•过大剂量使用•过长时间使用•过多联合使用•3．对抗菌药物了解不足•抗菌活性•抗菌谱•药代药效特征•毒副反应•4.利益驱使•5.抗生素自由购买•6.人用抗生素广泛使用2019/8/173《抗菌药物临床应用指导原则》出台前临床抗菌药物状况调查•住院患者的抗菌药物使用率60%-90%•广谱抗生素和联合用药＞58%•住院药费占总额比例＞50%•我国ADR死亡率20万人/年•其中40%～抗菌药物•我国3万儿童/年药物性耳聋•其中＞95%～氨基糖苷类2019/8/174不合理使用抗菌药物的危害1细菌产生耐药性2菌群失调，导致二重感染3药不对症，感染加重恶化4引起药源性不良反应,轻者感到不适,不便,重者致残,死亡5浪费药物资源,增加医疗费用负担2019/8/175国家《指导原则》颁布意义•我国首次颁布的关于合理应用抗菌药物的指导性文件•对指导我国临床抗菌药物的合理应用将产生深远的影响：－规范医疗机构的用药行为－提高抗菌药物的治疗效果－降低不良反应－减缓细菌耐药性的产生－提高医疗质量和医疗安全2019/8/176《指导原则》内容第一部分：抗菌药物临床应用的基本原则－抗菌药物治疗性应用的基本原则－抗菌药物预防性应用的基本原则－抗菌药物在特殊病理、生理状况患者中应用的基本原则第二部分：抗菌药物临床应用中的管理第三部分：各类抗菌药物的适应证和注意事项第四部分：各类细菌性感染的治疗原则及病原治疗2019/8/177国内临床各类抗感染药物应用比例抗菌药物比例(%)-内酰胺类50.9头孢菌素类31.9青霉素类19.0喹诺酮类19.6氨基糖甙类8.4大环内脂类4.0其他17.12019/8/178调查范围患者使用频率占药品总经费比例（%）（%）WHO20~3015~30国内50~8025~45医院内抗感染药物使用频率及经费比销售额前10位药物WHO：降脂类等药物。没有抗感染药物。国内：有4种抗生素（多头孢类）,排名第1、2、4、5位2019/8/179细菌为什么会对抗菌药物产生耐药性细菌产生抗生物质人类提取这种抗生物质制成抗生素细菌被抗生素诱导产生灭火酶或改变代谢途径以求生存人类开发新抗生素细菌不断受到选择压力抗生素与细菌不断在新基础上相互作用细菌自我保护自然界抗生现象抗生素治疗细菌感染发挥抗菌作用细菌对所接触抗生素产生耐药性细菌不断发生基因突变发展耐药性细菌发展为高耐药菌与多重耐药菌2019/8/17102019/8/1711近年来临床上发现耐药细菌变迁：A．耐甲氧西林金葡菌（MRSA）感染率增高；凝固酶阴性葡萄球菌（MRSCN）引起感染增多B．耐青霉素肺炎球菌（PRP）在世界范围传播；C．耐万古霉素肠球菌（VRE）感染出现；D．超广谱β-内酰胺酶（ESBL）耐药细菌显著增多,肺炎克雷白菌和大肠埃希菌等E．头孢菌素酶（AmpC酶）耐药细菌感染出现。阴沟、产气肠杆菌和弗劳地枸椽酸杆菌等。F．MDR铜绿假单胞菌、嗜麦芽窄食单胞菌、不动杆菌。2019/8/1712细菌耐药机制1细菌产生灭活酶灭活抗生素2细菌降低外膜通透性，阻止或减少抗生素进入菌体3细菌增强主动外排系统把进入菌体的抗生素泵出菌体外4细菌改变靶位蛋白，如产生亲和力极低的青霉素结合蛋白（PBP-2a）不与抗生素结合2019/8/17132019/8/1714抗菌药物不合理或不恰当使用原因分析1.缺乏正确的病原学诊断的依据2.对发热病人不作常规细菌学与病毒学诊断性检验，使临床上普遍存在把抗菌药不恰当地用于非细菌感染病人。3.缺少可指导经验治疗的细菌耐监测研究资料。2019/8/1715抗菌药物不合理或不恰当使用原因分析4.对医生没有定期的知识更新再教育，使许多医生不易做到恰当的经验治疗。5.某些信息的误导。6.受其它非技术因素的影响2019/8/1716恰当的细菌耐药检测对合理使用抗菌药物的重要意义1.提供本国、本地、本院细菌耐药状况，耐药率和敏感率的高低可帮助医生选择恰当的抗菌药物进行经验治疗。2.定期进行细菌耐药监测可获悉那些致病前容易或不容易发生耐药性，其耐药性发展与那些抗生素过多使用有关，可据此制定抗生素调整政策。2019/8/1717恰当的细菌耐药检测对合理使用抗菌药物的重要意义3.可从抗菌作用与敏感率比较中找出对耐药菌有效抗菌药物。4.为研究开发新药提供重要线索或思路，促进新药开发。5.促进细菌检验质量，提高细菌学诊断水平。2019/8/1718抗菌药物合理使用的策略（一）抗菌药物合理使用的管理策略（二）抗菌药物合理使用的技术策略2019/8/1719抗菌药物合理使用的管理策略1抗菌药物应明确规定为处方药物2加强细菌耐药性监测研究3加强各级医院临床微生物检验实验室建设4加强医师定期的知识更新再教育5加强公众正确对待感染性疾病的宣传教育6加强对药品市场营销的管理2019/8/1720抗菌药物合理使用的技术策略1.注意机体、致病原与抗菌药物三者关系，促使三者关系向有利于杀灭致病菌，无损机体功能，使感染康复的方向发展。2019/8/1721图机体，致病原与抗菌药相互关系2019/8/1722•致病菌：根据致病菌种类、敏感试验结果或根据细菌监测经验选择有效抗菌药发挥杀菌作用。•抗菌药：选择安全性好，易达到感染部位，并在该部位保持有效抗菌浓度，并根据PK/PD相关性确定剂量、给药次数与给药途径。•机体：改善机体条件，提高免疫功能和防御机能，促进感染康复2019/8/1723技术策略2.应获得足以作出细菌感染临床诊断的客观依据3.应争取获得细菌感染病原学诊断依据4.根据细菌耐药监测研究结果，选择有效抗菌药5.应根据各专业感染疾患严重程序制定抗菌药物分级使用原则6.应制定抗菌药物联合使用策略与抗菌药物预防应用策略2019/8/17247.根据机体状况，致病原敏感程度与可选用的抗菌药物性能，制定治疗方案8.根据抗菌物物PK/PD相关性指标，检验治疗方案中剂量，给药间隔及给药途径是否恰当，必要时应作出调整使药物发挥最佳治疗作用2019/8/17259.缺乏病原学诊断的重症患者应根据细菌监测研究资料及专业临床经验，选用广谱、强效、安全的抗菌药物进行经验治疗。10.一旦有了病原学诊断，应结合临床表现调整治疗方案，如病原学诊断与临床不符，可在经验治疗基础上兼顾检出的致病菌制订合理治疗方案。2019/8/172611.不论是否检出病原菌，均应以临床是否有效作为监控治疗方案正确与否的主要标准。12.一旦诊断确定为某种传染性较强的致病菌引起的感染，或诊断不明但已有引起暴发流行的趋向，应及时报告当地卫生管理当局，并立即采取必要的隔离措施，防止扩散。2019/8/1727合理使用抗生素的技术方法1.应根据本国细菌耐药监测结果选用有效抗菌药物。2.根据所选抗菌药物PK/PD相关性指标确定给药剂量和给药方法。3.需要联合应用抗菌药物时应注意选用合理的联合。2019/8/1728合理使用抗生素的技术方法4.合理的预防应用抗菌药物。5.根据本国与当地细菌耐药检测经验，制定本地区或本单位常见致病菌感染可选用或可更换的抗菌药物名单，供本地区或本单位医生参考。2019/8/1729技术方法1-应根据本国细菌耐药监测结果选用抗菌药物•——各国细菌耐药监测结果中，某些细菌对某些药物的耐药率有很大差别。•——各国临床常用的抗菌药物由于上市情况不同，或医生用药习惯的不同，在某些品种上有很大差别。2019/8/1730•喹诺酮类对大肠杆菌耐药率我国高达50%—60%，明显高于欧美国家:•因而对泌尿系统感染用药策略，我国与西方国家制定的指南就应有区别：①不作为一线经验治疗用药；②应根据敏感试验结果才用喹诺酮类药。2019/8/1731•我国BRSSG（国家细菌耐药监测组）监测结果肺炎链球菌对青霉素耐药率PRSP不到5%（98-992.5%，00-013.3%,02-032.9%），低于欧美国家和某些亚洲地区•青G中介率在我国已有所上升（PISP20%，23.3%，32.4%），但仍低于高耐药率的某些国家和地区。2019/8/1732我国肺炎琏球菌感染用药策略•不应盲目用三代头孢菌素•由于PSSP仍占大多数，一般肺炎琏球菌感染，病情不危重时可照常规使用青霉素G或氨苄西林静脉输注•PRSP感染、PISP病情较重者、或PISP病情虽不重但使用青霉素48小时病情未好转者均应使用头孢噻肟（每天3-4次）或头孢曲松（每日1-2次）进行治疗•若以上治疗疗效不明显，或病情危重者应改用万古霉素或去甲万古霉素治疗。2019/8/1733酮绿假单胞菌•酮绿假单胞菌对氨基糖苷类庆大霉素的耐药率我国BRSSG（00-01）监测结果为32.8%，明显高于美国耐药率15%，这与我国这类抗生素使用远较美国广泛有关。2019/8/1734阴沟肠杆菌、产气肠杆菌、枸橼酸菌属属、产碱杆菌属和沙雷菌属对内酰胺类抗生素耐药率比较0102030405060708090100氨苄西林阿莫西林阿莫西林/克拉维酸头孢唑林头孢克洛头孢呋辛头孢丙烯头孢曲松头孢他啶头孢噻肟头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦头孢妥仑头孢吡肟亚胺培南美洛培南细菌耐药率（%）阴沟肠杆菌产气肠杆菌枸橼酸菌属产碱杆菌属沙雷菌属2019/8/1735黄杆菌属、不动杆菌属、铜绿假单胞菌和嗜麦芽窄食单胞菌对内酰胺类抗生素耐药率比较0102030405060708090100氨苄西林阿莫西林阿莫西林/克拉维酸头孢唑林头孢克洛头孢呋辛头孢丙烯头孢曲松头孢他啶头孢噻肟头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦头孢妥仑头孢吡肟亚胺培南美洛培南细菌耐药率（%）黄杆菌属不动杆菌属铜绿假单胞菌嗜麦芽窄食单胞菌2019/8/1736技术方法2-根据PK-PD相关性指标确定抗菌药剂量与给药方法（1）浓度依赖性抗菌药物：包括喹诺酮类，氨基糖苷类，四环素，克拉霉素，阿奇霉素，甲硝唑。判定本类药物能否达到满意疗效的指证为：PK/PD：AUC/MIC(AUIC)或Peak/MICAUIC≥12.5Peak/MIC≥10-12.5~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~PK=Pharmacokinetics,药代动力学PD=Pharmacodynamics,药效动力学AUC:曲线下面积(PK参数)Peak:血峯浓度(PK参数)MIC:最低抑菌浓度(PD参数)2019/8/1737•浓度依赖性:即抗菌活性主要与药物浓度相关,药物浓度愈高,杀菌作用愈强,此类药物通常有较长的PAE。2019/8/1738（2）时间依赖性抗菌药物：包括β-内酰胺类，林可霉素类，红霉素及糖肽类抗生素等评价时间依赖性抗菌药物治疗方案是否能达到杀菌目的的指标为：TimeMIC（TMIC）TimeMIC≥40%—50%（一般可达到满意杀菌效果）TMIC≥60%—70%（能达到很满意杀菌效果）~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~TMIC是指在治疗药物的药时曲线上，用该药对主要致病菌的MIC90值做标线，求出超过MIC90的血药浓度维持时间占给药间隔时间的百分率.2019/8/1739时间依赖性:即•抗菌活性必须在药物浓度大于MIC时才有效,通常在药物浓度为4～5倍细菌MIC时达到饱和状态,此时再增加药物浓度,其杀菌活性及杀菌速度也不再增加,其抗菌效果主要取决于药物浓度高于MIC的持续时间长短2019/8/1740TimeMIC计算举例：2019/8/1741时间依赖性抗菌药物又可分为无明显抗菌后效应(PAE)和有明显PAE两类•无明显PAE的抗菌药物β2内酰胺类(青霉素类,头孢菌素类,碳青霉烯类,氨曲南等)大环内酯类的大部分品种克林霉素利奈唑胺等;•有明显PAE的抗菌药物阿奇霉素四环素类万古霉素等糖肽类链阳菌素类,如奎奴普丁/达福普汀酮内酯类和氟康唑等2019/8/1742•属时间依赖性且有较长PAE的药物,AUC/MIC是与疗