抗菌药物的基础知识

抗菌药物的基础知识宿主-人药物-抗生素病原目录病原•病毒•细菌•真菌•寄生虫（原虫、蠕虫等）•不典型病原体（支原体、衣原体)、立克次体等细菌分类分类依据革兰染色非革兰染色是否需氧细菌形态G-G+兼性需氧菌专性厌氧菌专性需氧菌螺菌弧菌杆菌球菌细菌的革兰染色G+的葡萄球菌G-的大肠杆菌细菌的分类-根据对氧气的需求分类•需氧菌：在有氧气的条件下生长–专性需氧菌(需氧程度最高)：须依赖有氧环境才能生长•厌氧菌：在有氧气条件下不能生长–专性厌氧菌(如类杆菌属)：不能在有氧环境中生存–兼性厌氧菌：不论在有氧或无氧环境中都能生存–兼性厌氧菌和专性厌氧菌可通过共生状态生存•由于厌氧菌难以分离和培养，因此其鉴别可能需费时2周•开始治疗厌氧菌感染须依赖其它提示诊断的信息来源如体格检查、既往病史、流行病学依据等•厌氧菌感染通常采取经验治疗细菌的分类•细菌根据形状不同被分类为：球菌(A)、杆菌(B)、螺旋菌(C)感染部位－全身•呼吸系统•消化系统•神经系统•泌尿系统•皮肤腹腔骨关节败血症医源性感染（手术等）•社区获得性肺炎（CommunityAcquiredPneumonia,CAP）：在医院外罹患的感染性肺实质(含肺泡壁即广义上的肺间质)炎症,包括具有明确潜伏期的病原体感染而在入院后平均潜伏期内•医院获得性肺炎（HospitalAcquiredPneumonia,HAP）:患者入院时不存在、也不处感染潜伏期，而于入院48h后在医院(包括老年护理院、康复院)内发生的肺炎。社区感染和医院感染社区感染和医院感染医院感染•入院48小时后•耐药菌较多•条件致病菌较多社区感染•入院48小时内•耐药菌较少•条件致病菌较少入院出院此期间发生的感染医院感染潜伏期潜伏期呼吸道感染常见致病菌社区获得性：•肺炎链球菌（肺炎球菌)•流感嗜血杆菌(流感杆菌)•卡他莫拉菌医院获得性：•金黄色葡萄球菌•肠杆菌类（大肠杆菌等）•流感嗜血杆菌(流感杆菌)•铜绿假单胞菌•鲍曼氏不动杆菌泌尿道感染的头号杀手－大肠杆菌诊断和临床情况常见病原体急性非复杂性尿路感染（膀胱炎、尿道炎）大肠杆菌、葡萄球菌、肠球菌急性非复杂性肾盂肾炎（轻、中、重度）大肠杆菌、肠球菌复杂性尿路感染（梗阻、反流、氮质血症、大肠杆菌、假单胞杆菌、肠球菌肾移植）、无症状菌尿、学龄前儿童前列腺炎，急性与性传染有关淋球菌、沙眼衣原体35岁以上肠杆菌科前列腺炎（慢性细菌性、非细菌性）肠杆菌80%、肠球菌20%、假单胞菌属手术感染•感染的原因–手术本身的性质•清洁手术•污染手术–手术操作过程–病人抵抗力降低–环境因素•主要表现–切口红肿热痛–不明原因发热–白细胞升高•主要病原菌–深部多为混合感染–皮肤软组织多为革兰阳性菌感染–革兰阳性菌•金黄色葡萄球菌•表皮葡萄球菌–革兰阴性菌•大肠杆菌•铜绿假单胞菌–厌氧菌抗生素分类•β内酰胺类抗生素青霉素族：头孢菌素类：其他β内酰胺类抗生素：头霉素青霉烯及碳青霉烯单环β内酰胺类β内酰胺酶抑制剂氧头孢烯类抗生素•氟喹诺酮类•糖肽类•氨基苷类•盐肽类多粘菌素B•大环内酯类•四环素类•氯霉素类•林可霉素类•利福霉素类•磷霉素类β内酰胺类抗生素－－青霉素族青霉素类青霉素(penicillinG)苯氧青霉素(phenoxylpenicillins)耐酶青霉素甲氧西林(Methicillin)：抗菌活性不强，不良反应多，我国已停产萘夫西林(Nafcillin,乙氧萘青霉素)：耐青霉素酶，对耐酶金葡活性＝苯唑青异恶唑组青霉素(Isoxazolypenicillin)：对厌氧、G－无效苯唑青霉素(Oxacillin新青Ⅱ)氯唑青霉素(Cloxacillin,邻氯青霉素)双氯青霉素（Dicloxacillin）氟氯青霉素(Flucloxzcillin)广谱青霉素1、氨基青霉素(Aminopenicillins)：对流感、肠球、大肠敏感，对绿脓、肺克、肠杆无效氨苄西林水解为氨苄青霉素：海他、匹氨、美坦、酞氨、巴坎西林氨苄西林同类：阿莫西林Amoxicillin；依匹西林氨苄；环己西林氨苄2、抗假单胞菌类青霉素：羧苄西林Carbencillin；替卡西林ticarcillin－－－(肺克无效)；磺苄西林Sulbencillin；派拉西林(氧哌嗪青霉素)；(肺克、大肠杆菌无效)阿帕西林；苯咪唑青霉素：阿洛西林；美洛西林；主要作用于G－的青霉素：1、美西林、匹美西林，2、替莫西林Temocillin(G+、绿脓无效)抗生素的发展历史1907年Gelmon首先报道磺胺药1929年Fleming发现青霉素1940年Florey、Chain将青霉素用于临床1944年以后链霉素、土霉素、氯霉素、万古霉素等相继被发现1959年发现青霉素及β-内酰胺抗生素母环，合成了半合成β-内酰胺抗生素1969年β-内酰胺酶抑制剂开始研制80年代后人工合成了喹诺酮类抗生素并广泛应用于临床头孢菌素类抗生素•1962年,第一代口服头孢菌素类抗生素头孢氨苄(Cephalexin)问世•第一代头孢菌素：对青霉素酶稳定，但可被许多革兰阴性菌产生的β-内酰胺酶破坏，仅用于产青霉素酶金葡菌及某些革兰阴性菌感染。头孢噻吩（先锋I号)头孢噻啶（先锋II号)头孢氨苄、头孢羟氨苄（先锋IV号)头孢唑啉（先锋V号)头孢拉定（泛捷复、先锋VI号）•20世纪70年代开始相继上市第二代头孢菌素•第二代头孢菌素类：对革兰阳性菌的活性与第一代相似，对革兰阴性菌的作用强于第一代，肾毒性较第一代小。头孢孟多头孢呋新（西力欣）头孢克罗（希刻劳）头孢丙烯（施复捷)头孢尼西头孢雷特头孢替安等。•从1981年开始,第三代头孢菌素类抗生素进入市场•第三代头孢菌素：对革兰阳性菌作用逊于第一、二代头孢菌素，但对革兰阴性菌作用优于第二代，其中一些药物有较强的抗绿脓杆菌作用，肾毒性较第二代少见，头孢噻肟（凯福隆)头孢地嗪（莫敌)头孢曲松（罗氏芬、菌必治）头孢他啶（凯复定、复达欣）头孢哌酮（先锋必）、头孢哌酮+舒巴坦（舒普深）头孢妥仑匹酯（美爱克）头孢布烯（先力腾）头孢特仑酯（富山龙）•20世纪90年代开始有第四代头孢菌素类抗生素上市•第四代头孢菌素：抗革兰阴性菌作用与第三代头孢菌素相似，但抗革兰阳性菌作用优于第三代头孢菌素头孢吡肟（马斯平）。21各代头孢菌素大致比较代别G+MRSAG-非发酵普通酶ESBLs安全性适应症1st+++-±/+-±-++2nd++-++-+/++-++++3rd+/++-+++-/+++-++++4th++-+++++++-++++5th++++++++++-？+β内酰胺类抗生素－－头孢菌素类第一代头孢菌素：共同的特点：(1)对青霉素酶稳定，但易被β内酰胺酶水解(2)对G+除肠球菌、MRSA以外均敏感，对产青霉素酶的金葡有效(3)对G－效果差头孢唑啉Cefazolin先锋Ⅴ，凯福卓厌氧敏感头孢拉定Cefradine先锋Ⅵ，＋厌氧菌敏感(除脆弱类杆菌外)头孢硫咪Cefathiamidine头孢18仙力素头孢氨苄Cefalexin先锋Ⅳ口服头孢羟氨苄Cefadroxil口服＝先锋Ⅵ头孢塞吩Cefalothin先锋Ⅰ(肾毒性强)头孢塞啶Cefaloridine先锋Ⅱ(肾毒性强)头孢乙晴Cefacetrile先锋Ⅶ头孢匹林Cefapirin先锋Ⅷ头孢曲泰Cefatrizine口服＝先锋Ⅳ、Ⅵ头孢沙定Cefroxadine先锋Ⅵβ内酰胺类抗生素－－头孢菌素类第二代头孢菌素共同特点：抗菌谱G＋=一代头孢，G－一代头孢如：流感、吲哚变形、肠杆、肺炎杆菌耐药：MRSA、肠球菌、阴沟肠杆菌、绿脓杆菌、厌氧菌头孢孟多Cefamandole头孢呋新Cefuroxime西力欣耐酶，能透过血脑屏障，头孢尼西Cefonicid头孢雷特Ceforanide头孢替安Cefotian头孢克罗Cefaclor希刻劳β内酰胺类抗生素－－头孢菌素类第三代头孢菌素共同特点：(1)对β内酰胺酶稳定，对G－抗菌活性强，G+不如一代头孢，(2)能透过血脑屏障1、头孢噻肟(cefataxime凯福龙、凯帝龙、乐施福定)：耐药：肠球菌、阴沟肠杆菌、产气肠杆菌、绿脓杆菌2、头孢三嗪ceftrizxoe头孢曲松(罗氏芬):广谱、长效、高效、低毒，肝肾双向排泄敏感：对脑膜炎双球、流感嗜血杆、变形杆头孢噻肟耐青霉素、大环内酯肺炎链球菌耐药：产ESBL菌(大肠杆，肺炎克雷伯杆菌)阴沟肠杆、脆弱杆菌、吲哚阳性变形杆菌3、头孢唑肟ceftizoxime盖保世灵、安普西林、头孢去甲噻肟4、头孢甲肟cefmenoxime倍司特克β内酰胺类抗生素－－头孢菌素类第四代头孢菌素1、头孢吡肟cefpime(马斯平)特点：体内活性高、对G+三代头孢，对G－有效，阴沟肠杆菌最强近年对绿脓敏感性增加，特别是产AmpC酶肠杆菌科、产气肠杆菌、弗劳地枸橼酸菌、铜绿假单胞菌耐药：MRSA、肠球菌、嗜麦芽假单胞菌、厌氧菌属中的脆弱类、难辩梭菌2、头孢匹罗cefpirome许多三代头孢β内酰胺类抗生素－－头孢菌素类其他β内酰胺类抗生素(一)头霉素：头孢西丁cefoxitin美福仙，抗菌谱=二代头孢＋抗厌氧菌头孢美唑cefmetazole略美福仙(二)青霉烯及碳青霉烯：1、青霉烯2、碳青霉烯类：敏感：对G－G＋均有效，特别对肠杆菌科、嗜肺军团菌。耐药：肠球菌、嗜麦芽假单胞、洋葱假单胞、MRSA砂眼衣原体+氨基糖甙类：协同＋头孢类：拮抗(1)硫霉素(2)亚胺培南Imipenem(硫霉素衍生物)。泰能(亚胺培南/西司他丁)(3)美罗培南单环β内酰胺类：氨曲南、卡芦莫南：对G－需氧菌作用强：大肠杆、克雷伯、沙雷、奇异变形杆、绿脓及其它假单胞菌属体内分布广：脓液、心包液、胸水、胆汁、肺、肾耐酶(微生物对青霉素类、头孢类、氨基糖苷类耐药可用)过敏少，费用低β内酰胺类抗生素β内酰胺酶抑制剂(细菌耐药源于质粒传递产生β内酰胺酶致一些药物β酰胺环水解而失活)竞争性抑制：可逆性竞争：耐酶青霉素(甲氧西林)不可逆性竞争：1、克拉维酸：2、青霉烷砜：舒巴坦、他唑巴坦单用效果差，联合应用加强原有抗生素的抗菌力量。β内酰胺类抗生素三种酶抑制剂的抑酶作用比较抑酶谱抑酶强度稳定性诱导酶的产生作用他唑巴坦++++++++++++克拉维酸+++++++++++舒巴坦++++++++++注：高++++；较高+++；中等；++；低+王睿,等.β-内酰胺酶抑制剂研究进展.中华临床医药2001;2(1):8-10喹诺酮类：抑制细菌核酸合成。阶段品种作用特点一代：萘啶酸G-菌，对大肠杆菌敏感,只用于肠道、尿道感染。毒性较大吡哌酸二代：氧氟沙星对G-菌效力较强，体内较稳定毒性降低，可用于各系统感染环丙沙星三代左氧氟沙星在第二代基础上增加了对G+菌的抗菌活性斯帕沙星格帕沙星四代莫西沙星在第三代的基础上增强了对抗G+菌活性，增加了对厌氧菌的抗菌活性克林沙星加替沙星上市30年，数亿张处方证明了西力欣安全可靠，堪称抗生素家族中的经典品牌！西力欣发展史1974年发现头孢呋辛分子结构1978年头孢呋辛钠--针剂在英国上市1987年头孢呋辛酯--片剂在英国上市1987年针剂在中国上市1989年片剂在中国上市(1)抑制转肽酶的活性细菌细胞壁缺损。(2)触发细菌的自溶酶活性细菌自溶。(3)人体细胞没有细胞壁，不受-内酰胺类抗菌药物影响，故对人毒性较小。西力欣抗菌机制：抑制细胞壁合成，致细菌死亡西力欣克服了第一代头孢菌素易耐药的问题，对葡萄球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌等产生的β-内酰胺酶相当稳定，因此对产β-内酰胺酶的病原菌亦具有活性汪复张婴元.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2004第二代头孢菌素西力欣—对β-内酰胺酶稳定西力欣化学结构增强对-内酰胺酶的稳定性其结构上7-β位的“-NOCH3”侧链，增加了β-内酰胺环的空间位阻，保护β-内酰胺环结构免遭酶解，保持了药物对酶的稳定性及较高的药物敏感性顺式甲氧亚胺基结构西力欣治疗社区获得性呼吸道感染和泌尿生殖系统感染•强效抗菌活力，显著改善症状•适于序贯治疗，缩短住院时间，降低治疗成本西力欣对门诊常见的病原菌具有良