抗高血压药(antihypertensivedrugs)

第二十五章抗高血压药•概述•抗高血压药物的分类•常用药物•其他经典药物•新型药物•高血压药物治疗的新概念又称降压药•1998年美国高血压预防、评价和治疗联合委员会•第六次报告：理想血压：120/80mmHg正常血压：130/85mmHg正常高限：130~139/85~89mmHg高血压：≥140/90mmHg（18.7/12.0kPa)根据血压高度和损害的程度分为轻、中、重度或一、二、三期高血压病。血压水平的定义和分类分类收缩压（mmHg）舒张压（mmHg）理想血压12080正常血压13085正常高值130～13985～891级高血压（轻）140～15990～99临界高血压140～14990～942级高血压（中）160～179100～1093级高血压（重）≥180≥110单纯收缩期高血压≥14090临界收缩期高血压140～14990原发(高血压病)90%继发(症状性高血压)10%肾A狭窄、肾实质病变、嗜铬细胞瘤、妊娠等发病率：成人15%~20%•靶器官：心、血管、脑、肾等•抗高血压药的目的：降血压的同时预防或逆转心血管重构，降低并发症的产生，降低死亡率高血压脑血管意外血栓出血半身不遂中风心脏肥大心衰冠状动脉栓塞肾衰寿命缩短：合理应用抗高血压药控制血压推迟动脉粥样硬化的形成和发展减少脑、心、肾等并发症降低死亡率,延长寿命若控制体重、低盐饮食、限制饮酒、适当的运动等，会取得更好的效果。血压形成的条件1.形成①循环血量②心输出量（每搏输出量，心率）③外周血管阻力2.调节①交感神经系统②肾素-血管紧张素系统(RAS)（一）利尿药氢氯噻嗪等（二）交感神经抑制药1．中枢性抑制药可乐定等2．神经节阻断药美加明等3．去甲肾上腺素能神经末梢阻滞药利血平等4．肾上腺素受体阻断药α受体阻断药哌唑嗪等β受体阻断药普萘洛尔等（三）肾素-血管紧张素系统(RAS)抑制药1．血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂卡托普利等2．血管紧张素Ⅱ受体阻断药氯沙坦等3.肾素抑制药雷米克林等（四）钙拮抗药硝苯地平等（五）血管扩张药肼屈嗪硝普钠等第一节利尿药氢氯噻嗪肾素血管紧张素Ⅱ血管紧张素转化酶抑制药卡托普利β受体阻断药普萘洛尔钙拮抗药硝苯地平中枢性交感神经抑制药可乐定神经节阻断药美加明去甲肾上腺素能神经末梢阻滞药利血平α受体阻断药哌唑嗪直接扩张血管药硝普钠各类抗高血压药作用部位示意图各类抗高血压药作用部位示意图利尿药脑肾可乐定(中枢降压)美加明(神经节阻断)利血平(神经末梢阻滞)胍乙啶哌唑嗪氯（缬）沙坦普萘洛尔肼屈嗪(血管扩张)硝苯地平(钙拮抗)卡托普利（ß-R阻断）（AT1受体阻断）（转化酶抑制）（α-R阻断）心利尿药钙拮抗药β受体阻断药第一线抗高血压药物常用抗高血压药物ACE抑制药血管紧张素Ⅱ受体阻断药第二节常用抗高血压药一、利尿药（一）降压机制1.早期：排钠利尿，减少细胞外液和血容量2.长期应用:①排钠，降低动脉壁细胞内Na+的含量，减少Na+-Ca2+交换，减少胞内Ca2+量②降低血管平滑肌对血管收缩剂NE的反应性③诱导动脉壁产生扩血管物质(二)临床应用一线药：中效利尿药高血压危象和伴肾衰的患者:高效利尿药剂量尽量小(建议﹤25mg),否则增加不良反应(三)不良反应（1）电解质紊乱单用K+Na+Mg2+(P245)（2）血糖升高糖尿病患者禁用（3）脂质代谢紊乱TCGLDL（4）肾素活性二、钙拮抗药（-）心脏Ca2+（-）血管Ca2+优点：•不易产生体位性低血压•降压时不减少肾血流量•不引起脂质和糖代谢异常•反射性引起心率加快，肾素活性增加BP机制：硝苯地平(nifedipine)第一代氨氯地平(amlodipine)(络活喜)第三代•长效(t1/2长)，起效和缓•反射性作用小•防止和逆转心血管重构；特点：扩张小A+β受体阻断药（对抗心率加快）适用于各型高血压踝部水肿为常见(与血管扩张有关,见P207)缓释剂尼群地平(nitrendipine)第二代特点:松弛血管作用较强降压作用温和而持久抑制RAAS药物四、血管紧张素Ⅰ转化酶抑制药(angiotensinconvertingenzymeinhibitor,ACEI)•血管紧张素转化酶抑制剂•卡托普利（captopril）:开博通•依那普利（enalapril）:悦宁定•雷米普利（ramipril）:瑞泰•赖诺普利（lysinopril）:帝益洛•培哚普利（perindopril）:雅施达药理作用及机制1.抑制循环RAS初期降压直接作用：血管、肾间接作用：影响交感神经系统及醛固酮的分泌2.抑制局部组织RAS长期降压与组织ACE结合较持久3.减少缓激肽（bradykinin,BK)的降解•促EDHF（NO）释放：扩血管及抑制血小板聚集粘附•促PGI2合成：增加扩血管效应•首选药:p247药理作用及机制（续）血管紧张素转化酶抑制药及血管紧张素Ⅱ受体阻断药作用环节血管紧张素原肾素血管紧张素Ⅰ血管紧张素Ⅱ激动ATⅡ受体转化酶血管收缩外周阻力增加血压升高醛固酮保钠保水排钾激肽原缓激肽血管平滑肌松弛外周阻力下降血压下降降解产物激肽酶ⅡACEI抑制抑制ATⅡRB阻断血管紧张素ⅡATⅡ受体ACEIATⅡRB卡托普利(巯甲丙脯酸)依那普利等不良反应:血管神经性水肿顽固性咳嗽氯沙坦缬沙坦坎地沙坦等平滑肌细胞增殖肥大心血管重构临床应用•各型高血压+糖尿病、左室肥厚、急性心梗等•降低糖尿病、肾病者肾小球损害•不引起电解质紊乱和脂质代谢障碍，•预防和逆转心血管重构不良反应•低血压：开始剂量过大•咳嗽：激肽及前列腺素等的聚积•高血钾•胎儿：持续应用有致畸作用•其他：血管神经性水肿、肾功能受损、血锌降低五、AT1受体阻断药(p229)AT1：血管平滑肌、心、脑AT2：神经系统在受体水平抑制RAAS与ACEI相比的优点1.选择性强，不影响缓激肽系统无血管神经性水肿顽固性咳嗽2.对ATⅡ拮抗更完全，对ACE途径及糜蛋白酶途径产生的ATⅡ均有作用血管紧张素Ⅱ受体三、肾上腺素受体阻断药（一）β受体阻断药长期用药特点:①心率减慢,心排量减少②不引起体位性低血压③无钠水潴留④不易产生耐受性⑤血浆肾素活性降低⑥甘油三酯高密度脂蛋白机制:①心脏β1受体阻断：减少心输出量②肾近球小体β1受体阻断：抑制肾素分泌③突触前膜β1受体阻断：抑制正反馈，使NA释放减少④抑制中枢交感活性：中枢性降压⑤PGI2合成↑扩张血管作用特点：降压作用缓慢平稳应用:轻度、中度高血压伴排血量偏高.高肾素者.心绞痛.心动过速禁忌症：心衰、支气管哮喘普萘洛尔(心得安)选择性β1受体阻断药美托洛尔/阿替洛尔/醋丁洛尔•对心脏的β1受体有较大选择性•对血管、支气管的β2受体影响较小•口服用于治疗各种程度高血压（二）α1受体阻断药——哌唑嗪(prazosin)（P252）•选择性阻断α1受体，扩张小A、V•不加快心率，•对肾血流无影响•优点：长期使用血浆肾素活性恢复正常降低血脂不良反应•首剂现象：部分病人首次给药后0.5~1h，出现体位性低血压、晕厥、心悸等•首剂减半，用0.5mg卧位或睡前第三节其他经典抗高血压药物一、中枢性降压药α2R→NA↓βR→ISO↑交感负反馈交感正反馈咪唑啉I1RCNS交感1.降压作用机制：A.激动延髓腹外侧核吻侧端的咪唑啉受体，B.激动外周交感神经突触前膜的α2受体及其相邻的咪唑啉受体D.降低肾素和醛固酮水平E.促内源性阿片肽的释放2.抑制胃肠分泌及运动3.中枢抑制(激动中枢α2受体镇静)可乐定(clonidine)临床应用•中度高血压，常用于其他药无效时,尤其伴溃疡者•重度高血压,与利尿药合用有协同作用•戒毒，可消除戒断症状•开角型青光眼•嗜睡、便秘等•停药反应（反跳）：心悸、出汗、BP突然升高等交感神经功能亢进现象反跳机制：突触前膜α2-R下调，NE过多释放，用酚妥拉明取消不良反应甲基多巴(methyldopa)•肾功能不良的中度高血压莫索尼定•第二代中枢性降压药•选择性激动Ⅰ1咪唑啉受体•可逆转左室肥厚二、扩血管药肼屈嗪扩张小A→外周阻力↓→血压↓反射交感扩张小A→外周阻力↓扩张小V→回心血量↓→心排出量↓反射交感缺点：1.激活交感神经，增加心肌耗氧2.增强肾素和醛固酮分泌3.久用易产生耐受性+利尿药及β受体阻断药硝普钠肼屈嗪(hydralazine)应用•+利尿药及β受体阻断药中度高血压用药注意：•诱发心绞痛•引起药物性SLE(全身性红斑性狼疮综合征)硝普钠(sodiumnitroprusside)•硝基扩血管药Na2Fe(CN)5NO2H2O降压作用•特点:降压迅速、强大、短暂•机制：与血管内皮细胞接触，释放NO，舒张平滑肌应用•高血压危象、急性心衰、急性心梗、麻醉时控制血压一、钾通道开放药(potassiumchannelopeners)降压机制:促血管平滑肌ATP敏感性K+通道开放，膜超极化，电压依赖性Ca2+通道阻滞，胞内Ca2+，血管舒张缺点:反射性心动过速和心输出量增加克服上述缺点:+利尿药及β受体阻断药米诺地尔(minoxidil)吡那地尔（inacidil）第四节新型抗高血压药•二、前列环素合成促进药沙克太宁•三、肾素抑制药依那克林•四、5-HT受体阻断药酮色林•五、内皮素受体阻断药波生坦抗高血压药物的应用原则1.根据高血压程度选药•一联：利尿药•二联：利尿药+β受体阻断药/ACEI/钙拮抗药•三联：以上药+米诺地尔等血管扩张药2.根据并发症选药合并严重CHF，用氢氯噻嗪、ACEI等β受体阻断药合并窦性心动过速，年龄50岁，宜用β受体阻断药合并肾功能不良，宜用ACEI、硝苯地平等合并消化性溃疡，宜用可乐定利舍平合并支气管哮喘，宜用钙拮抗药β受体阻断药合并糖尿病，宜用ACEI二氮嗪、噻嗪类、β受体阻断药3．高血压危象及脑病时药物的选用静脉给药:硝普钠、二氮嗪、粉防已碱、呋噻米等避免重要器官灌流不足4.个体化治疗治疗个体化：根据患者的年龄、性别、种族、同时患有的疾病和接受的治疗