拉米夫定耐药的慢性乙型肝炎患者换用与加用阿德福韦疗效比较

1拉米夫定耐药的慢性乙型肝炎患者换用与加用阿德福韦疗效比较的Meta分析程凯，徐珽，胡海波，唐尧*四川大学华西医院药剂科，成都610041摘要目的：采用Meta分析方法比较拉米夫定耐药的CHB患者换用与加用阿德福韦的疗效。方法：采用Cochrane系统评价方法，检索Cochrane图书馆，Pubmed，CNKI及CBMdice等数据库。纳入拉米夫定耐药的CHB患者换用与加用阿德福韦的随机对照试验（RCT），并逐篇进行质量评价和资料提取。统计学分析采用RevMan5.0软件处理。结果：共纳入16个RCT，患者1083例，分析结果显示：⑴加用ADV与直接换用ADV比较，在HBeAg转换率、HBeAg转阴率、HBV-DNA转阴率、ALT复常率四个方面，加用ADV均显示出优于换用ADV的疗效；⑵加用ADV与联用LAM和ADV1～3个月过渡后换用ADV的比较，在HBeAg转换率方面尚未达到统计学的差异，但在HBeAg转阴率、HBV-DNA转阴率、ALT复常率方面，试验组显示出明显优于对照组的疗效。结论：目前证据表明，LAM耐药患者加用ADV可以比换用ADV更好的控制乙肝病毒，减轻病毒对肝脏的损害。期待更多高质量、大样本的RCT，以提供更可靠的证据。关键词阿德福韦；拉米夫定；慢性乙型肝炎；Meta分析【作者简介】程凯，男，临床药学硕士，电话：[phone]，e-mail：[e-mail]【通讯作者】唐尧，男，主任药师，电话：[phone]AdefoviraloneorincombinationwithlamivudineinpatientswithlamivudineresistantchronichepatitisB:AMetaanalysisChengKai,XuTing,HuHaibo,TangYao*DepartmentofPharmacy,HuaxiHospital,SichuanUniversity,Chengdu610041,China【Abstract】Objective:TocomparetheeffectivenessofadefoviraloneorincombinationwithlamivudineinpatientswithlamivudineresistantchronichepatitisB.Methods:WesearchedTheCochraneLibrary,PubMed,CBMdisc,andCNKI.Twoauthorscollecteddataincludedrandomizedcontrolledtrialsthatmettheinclusionandexclusioncriteria,evaluatedthequalityofthosetrialsandperformedthemeta-analysisbyRevMan5.0.Results:16studiesinvolving1083participantswereincluded,theresultsshowedthat:⑴AddingadefovirtolamivudinewasmoreeffectivethanswichingtoadefovirdirectlyinHBeAgseroconversion、HBeAgloss、HBV-DNA、ALT;⑵2Addingadefovirtolamivudinewasmoreeffectivethanswichingtoadefovirafter1～3monthsadefovirincombinationwithlamivudineinHBeAgloss、HBV-DNAandALT,buttherewasnotsignificantdiffenerceinHBeAgseroconversion.Conclusions:ThecurrentevidenceshowsadefovirincombinationwithlamivudineismoreeffectivethanadefoviraloneinpatientswithlamivudineresistantchronichepatitisB.Morehighqualityclinicaltrialsareexpectedforfurtherstudy.【Keywords】adefovir；lamivudine；chronichepatitisB(CHB);metaanalysis慢性乙型病毒性肝炎系乙型肝炎病毒（hepatitisBvirus,HBV）持续感染引起的肝慢性炎症坏死性疾病。全世界有20亿人感染乙型肝炎病毒，约有3.5亿人为现症慢性乙型病毒性肝炎(chronichepatitisB,CHB)患者，其中15%～40%的慢性乙型病毒性肝炎患者有发生肝硬化、肝癌的趋势，严重威胁着人类的健康[1]。CHB迄今尚无特效治疗方法，现有治疗方式主要目的是促进HBeAg/抗HBe抗体血清转换、控制乙肝病毒（HBV-DNA）载量、维持患者肝功能正常。常用抗病毒药物包括干扰素与核苷类药物，两者各具优势及局限性。干扰素（IFN）为广谱抗病毒药，作用于蛋白质合成阶段，同时可刺激抗体生成、调节免疫应答[2]，多途径的抑制乙肝病毒，具有疗程相对较短、耐药性低的特点。但由于干扰素高昂的价格、显著的不良反应，及需要皮下注射，限制了其在临床的应用。核苷类药物主要包括拉米夫定（Lamivudine，LAM）、阿德福韦（Adefovir，ADV）、恩替卡韦（Entecavir，ENT）。拉米夫定为第一个核苷类抗HBV药物，通过抑制病毒的逆转录酶，起到较强的HBV抑制作用[3]，具有费用低、不良反应轻的特点，但由于其耐药性1年高达20%，5年高达50%[4]，发生耐药的患者须换用或加用其他药物，临床中以加用或换用阿德福韦多见。阿德福韦是腺苷磷酸盐的核苷类似物，能抑制HBV逆转录酶和DNA多聚酶的活性，耐药性2年仅为3%[4]，显著低于拉米夫定。目前已有许多临床研究报告了阿德福韦加用与换用于拉米夫定耐药CHB患者的疗效比较，但尚缺乏高质量证据，因此本研究拟对这些研究进行全面系统的评价，比较加用与换用两种治疗方式的有效性和安全性。1.资料与方法1.1纳入和排除标准1.1.1研究类型随机对照试验（randomizedcontrolledtrails，RCT），无论是否采用盲法。排除动物试验及体外试验。31.1.2研究对象纳入标准：①年龄18～65岁，性别不限；②有慢性HBV感染史，HBsAg阳性6个月以上，HBeAg阳性或阴性；③已接受至少6个月的LAM治疗，HBV-DNA曾转阴（≤103），但目前已由阴转阳（≥105）或经实验室检查证实出现YMDD变异。排除标准：①合并HIV或其他肝炎病毒重叠感染、其他肝脏疾病，如酒精性、自身免疫性肝病；②合用干扰素或其他抗HBV药物；③肾功能不全患者；④妊娠或哺乳期妇女。1.1.3干预措施试验组为阿德福韦联用拉米夫定（LAM+ADV），对照组为阿德福韦单用（ADV），包括拉米夫定耐药后直接换用阿德福韦（LAM耐药→ADV）及1~3月两药联用后换用阿德福韦（LAM耐药→LAM+ADV→ADV）。1.1.4结局指标对患者进行1年的治疗及随访，主要指标：HBeAg转换率、HBeAg转阴率、HBV-DNA转阴率（HBV-DNA≤103为阴转）；次要指标：ALT（丙氨酸氨基转移酶）复常率、不良反应。1.2文献检索计算机检索Cochrane图书馆（2009年第4期），PubMed（1978～2009.10），中国期刊全文数据库CNKI（1980～2009.10）,中国生物医学文献数据库CBMdice（1978～2009.10）。检索词：adefovir、lamivudine、3TC、hepatitisB、randomizedcontrolled、阿德福韦、贺维力、代丁、名正、拉米夫定、贺普丁、乙型肝炎、随机对照。1.3文献筛选、质量评价与数据提取由两名研究者独立筛选文献。首先阅读题目和摘要，排除明显不符合纳入标准的试验后，对可能符合纳入标准的试验进一步查阅全文，以确定是否真正符合纳入标准。文献质量评价按Cochrane系统评价手册5.0.0版[5]关于RCT的质量评价标准进行。数据提取使用自拟资料提取表，内容包括：①试验的一般情况：研究者，病例数，干预措施，两组患者的基线情况，结局指标。②研究质量：随机方法，分配隐藏，盲法，失访/退出情况。在质量评价和数据提取过程中，两名研究者交叉核对，若有不同意见与第三方讨论解决。1.4统计分析方法采用Cochrane协作网提供的RevMan5.0软件进行Meta分析。首先，对纳入研究进行异质性检验，若各研究同质性好（P0.10，I2＜50%），则采用固定效应模型；若存在异质性（P≤0.10，I2≥50%），则应考察异质性的来源，去除异质性；若异质性仍存在，而这些研究具有临床同质性，则应用随机效应模型进行Meta分析；若各研究间存在明显临床异质性，不能合并，则采用描述性分析。本研究收集相关试验的的计数资料，计算相对危险度（Relativerisk，RR）及其95%的可信区间（Confidenceinterval，CL）。42.结果2.1检索结果和质量评价2.1.1检索结果及文献特征根据检索策略共检出相关文献230篇，其中Cochrane图书馆33篇，PubMed54篇，CNKI103篇，CBMdice140篇。经阅读文题和摘要后，28篇文献符合初选标准。进一步阅读全文，6篇排除随机方法不正确，3篇纳入患者非LAM耐药，3篇结局指标观察时间不足1年，最终纳入16篇RCT（表1），患者1083例，中文文献14篇，英文文献2篇。试验组均为ADV与LAM联用，对照组中9篇为直接换为单用ADV，8篇为经联用1-3月ADV和LAM的过渡后，换为单用ADV，其中1篇包括了这两种治疗方式的比较。用药剂量ADV均为10mg/d，LAM均为100mg/d。14篇文献比较了基线相似性，2篇文献[11,12]仅列出患者纳入标准，未对两组患者进行基线比较。干预措施研究病例数治疗组对照组基线相似性结局指标（T/C）程全红.2009[6]40/40ADV+LAMADV是①②③④吴杭源.2009[7]24/24ADV+LAMADV是②③陈小萍.2008[8]34/34ADV+LAMADV是①②③④赵艳.2008[9]53/53ADV+LAMADV是②③④杨璞叶.2008[10]73/73ADV+LAMADV是①②③④刘红.2007[11]30/30ADV+LAMADV未比较②③④移军.2007[12]29/32ADV+LAMADV未比较③④Koskinas.2005[13]23/26ADV+LAMADV是④Peters.2004[14]19/18ADV+LAMADV是④吴杭源.2009[7]24/24ADV+LAMADV+LAM（3月）→ADV是②③罗丕丹.2009[15]21/21ADV+LAMADV+LAM（2月）→ADV是②③④王素平.2009[16]33/33ADV+LAMADV+LAM（3月）→ADV是③④罗湘蓉.2009[17]23/21ADV+LAMADV+LAM（3月）→ADV是①②③④5表1纳入研究的特征（CharactersofincludingRCT）孙建民.2008[18]20/20ADV+LAMADV+LAM（1月）→ADV是①②③④肖扬.2008[19]54/61ADV+LAMADV+LAM（2月）→ADV是③④谭英.2008[20]24/19ADV+LAMADV+LAM（2月）→ADV是①②③④赵松林.2008[21]15/15ADV+LAMADV+LAM（3月）→ADV是③6T/C：试验组/对照组①HBeAg转换率；②HBeAg转阴率；③HBV-DNA转阴率；④ALT复常率2.1.2方法学及质量评价本研究纳入的16篇RCT中，质量评价B级2篇，C级14篇（表