拟胆碱药和抗胆碱药(未打印)

1拟胆碱药和抗胆碱药CholinergicAgentsandAnticholinergicAgents2胆碱能药物作用于传出神经系统神经系统外周神经系统中枢神经系统传出神经系统传入神经系统自主神经系统运动神经系统交感神经系统副交感神经系统胆碱能药物镇静催眠药阿片类镇痛药神经退行性疾病……局麻药3乙酰胆碱N胆碱受体去甲肾上腺素肾上腺素能受体乙酰胆碱M胆碱受体乙酰胆碱N胆碱受体效应器骨骼肌自主神经神经节运动神经无神经节传出神经系统CNS乙酰胆碱神经节N胆碱受体4乙酰胆碱的合成乙酰胆碱储存于囊泡乙酰胆碱的释放与受体结合乙酰胆碱的降解胆碱的再利用CH35乙酰胆碱受体AcetylcholineReceptor,AChRH3CON乙酰胆碱受体的分类O乙酰胆碱Acetylcholine(Ach)毒蕈碱受体MuscarinicReceptor,MReceptor烟碱受体NicotinicReceptor,NReceptor(+)-毒蕈碱MuscarineNN(+)-烟碱Nicotine6NicotianatabacumJeanNicotdeVillemain(1530-1600)wasaFrenchdiplomatandscholar.78第一节拟胆碱药CholinergicAgents一、M胆碱受体激动剂MuscarinicreceptorAgonists二、乙酰胆碱酯酶抑制剂AcetylcholinesteraseInhibitors9一、M受体激动剂MuscarinicReceptorAgonistsM受体的结构及功能M受体激动剂的临床应用胆碱酯类M受体激动剂生物碱类M受体激动剂10M受体的结构-G蛋白偶联受体人类M1受体演绎序列112000年发表视紫红质三维结构PalczewskiK,etal.CrystalStructureofRhodopsin:AGProtein-coupledReceptor.Science2000;289:739~745.NACh与M1受体相互作用模式俯视图M受体上与乙酰胆碱季铵阳离子结合的负离子位点Asp105位于第三跨膜区，与酰基相互作用的Thr189位于第五跨膜区，与乙基桥相互作用的Tyr381位于第六跨膜区。12O124673Asp1055T189COO-+Y38113M受体激活后的信号转导GDPGTPGTP+GDP+GDPGTPAChreceptorPiasubunitGTPaseactivitycAMPphospholipaseCadenylylcyclaseCa2+channeleffectorcGPMIPDGCa2+secondmassengers14M受体激动剂的临床应用ACh对所有胆碱能受体部位无选择性，导致产生副作用。ACh为季铵结构，不易透过生物膜，因此生物利用度极低。ACh化学稳定性较差，在水溶液、胃肠道和血液中均易被水解或胆碱酯酶催化水解，失去活性。15O乙酰胆碱结构改造OCH3N+(CH3)3NO124673Asp1055T189COO-+Y381M受体激动剂的基本药效团模型1：含有带正电荷的氮原子，可以与受体上羧基阴离子结合；2：含有一个氧原子，最好是酯基原子，可与受体形成氢键；3：酰基末端烃基与受体发生疏水作用；4：氮原子与酯氧原子以1,2-亚乙基相连。1617ON+以两个碳原子长度为最好若有甲基取代，N样作用大为减弱，M样作用与乙酰胆碱相当若以As+(CH3)3、S+(CH3)2或Se+(CH3)2代替活性下降氮上以甲基取代为最好，若以氢或大基团如乙基取代则活性降低，若三个乙基则为抗胆碱活性胆碱酯类M受体激动剂的构效关系若有甲基取代可阻止胆碱酯酶的作用，延长作用时间，且N样作用大于M样作用被乙基或苯基取代活性下降五原子规则带正电荷的氮是活性必需的，O氨甲酰基取代使酯键稳定名称结构式临床应用乙酰胆碱AcetylcholineO+N(CH)33CH3O—醋甲胆碱MethacholineOCH3+-N(CH)Cl33H3CO口腔粘膜干燥症；支气管哮喘诊断剂卡巴胆碱CarbacholO+-N(CH)Cl33H2NO青光眼；缩瞳氯贝胆碱BethanecholOCH3+-N(CH)Cl33H2NO腹气胀；尿潴留18胆碱酯类M受体激动剂胆碱酯类M受体激动剂氯贝胆碱BethanecholChloride（±）-2-[(Aminocarbonyl)oxy]-N,N,N-trimethyl-1-propanaminiumchloride19OOH2NN+(CH3)3Cl-CH320Bethanechol的手性:S-异构体的活性大大高于R-异构体.CH3OHOCH2N+(CH3)3NH2HOH3COCH2N+(CH3)3NH2S-(+)-BethanecholR-(-)-Bethanechol名称结构式临床应用毒蕈碱MuscarineHO+N(CH)33HC3O—毛果芸香碱PilocarpineOONHC3NCH3缩瞳、青光眼槟榔碱ArecolineOCH3ONCH3驱绦虫药，泻药21生物碱类M受体激动剂生物碱（alkaloid）是存在于自然界（主要为植物，但有的也存在于动物）中的一类含氮的碱性有机化合物，有似碱的性质大多数有复杂的环状结构，氮素多包含在环内，有显著的生物活性，是中草药中重要的有效成分之一。叔胺类化合物。但在体内仍以质子化的季铵正离子为活性形式。不稳定。22生物碱类M受体激动剂毛果芸香碱PilocarpineNNOH3CCH3OepimerizationNaOH,H2ONH3COONaOHNNOH3CCH3OHNCH3毛果芸香酸钠盐异毛果芸香碱1/6~1/20芸香科植物23NNH3COOR'ORPilocarpine的衍生药物前药：生物利用度，化学稳定性CH3氨甲酸酯类似物：长效NOH3CNNCH3O选择性M受体亚型激动剂西维美林Cevimeline（M1/M3）2000年上市，口腔干燥症呫诺美林Xanomeline（M1）阿尔茨海默病NOSCH3NSNOCH3NCH32425黑寡妇蜘蛛释放的毒液可导致细胞内所有的囊泡释放出全部的乙酰胆碱。痉挛性疼痛和肌肉强直；烦躁、焦虑、出汗、头痛、眩晕、眼睑下垂和水肿、皮肤出疹、瘙痒，严重的有呼吸困难、恶心、呕吐、流涎增加和体弱无力、伤口周围皮肤温度升高。26二、乙酰胆碱酯酶抑制剂AcetylcholinesteraseInhibitors乙酰胆碱酯酶的结构及其水解乙酰胆碱的机理可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂不可（难）逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂乙酰胆碱酯酶复活剂27乙酰胆碱的合成乙酰胆碱储存于囊泡乙酰胆碱的释放与受体结合乙酰胆碱的降解胆碱的再利用ACh的生物合成、贮存、释放和摄取28乙酰胆碱的生物合成及降解CholineCholineacetyltransferaseCholineN-methyltransferaseSerinedecarboxylaseHON+(CH3)3HONH2HOCOOHNH2SerineAcetylcholineOOCH3N+(CH3)3AcetylcholinesteraseOHOCH3+HON+(CH3)3AceticacidCholine29乙酰胆碱酯酶的结构蛇毒素Fasciculin与鼠乙酰胆碱酯酶复合物二聚体的条带结构30乙酰胆碱酯酶的结构乙酰胆碱酯酶单体为椭球型分子，其分子结构最显著的特点是在表面有一向内凹陷的深而窄的峡谷。其催化三联体的构成（Ser-His-Glu）与通常丝氨酸蛋白酶（Ser-His-Asp）有所不同。AChE活性中心位于谷底，由三个主要区域组成：酯解部位阴离子部位疏水性区域OO31乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制N+OCCH3ONHNHis-CGluOSerOHN+OHNHN-CGluOSerOCCH3ONHHis-OGluOCSerOOHCH3COHNNHNHis-OGluOCSerOHACh-AChE可逆复合物His乙酰化酶广义碱催化乙酰化酶的水解游离酶AChESerOH+(CH3)3N32乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制(CH3)3N+OH(CH3)3N+OCH3HOOSerAChEA+OCH3OOSerAChEOBH3C+AChESerOH+OOHH3C可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂生物碱类：毒扁豆碱季铵类：溴新斯的明叔胺类：盐酸多奈哌齐其他类天然资源有限，合成困难；水溶液不稳定；毒性大；作用特异性差；成瘾性。3334OOHNH3CCH3NNCH3CH3毒扁豆碱Physostigmine用芳香胺代替三环结构引入季铵离子，增强与酶的结合，降低中枢作用二甲氨基甲酸酯更稳定水解成酚失去酶抑制活性NNHOOH2NOOH2NONONONONONBr无活性有一定活性活性增强更稳定溴新斯的明溴新斯的明NeostigmineBromideN+(CH3)3Br-OO主要抑制神经肌肉连接处的胆碱酯酶，而对其他部位很少作用，临床上用于重症肌无力和术后腹气胀及尿潴留。35H3CCH3N可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂NeostigmineBromide的代谢主要代谢物是酯水解产物溴化3-羟基苯基三甲铵，具有与Neostigmine相似但较弱的活性。N+(CH3)3Br-HON+(CH3)3Br-OO36H3CCH3N水解Neostigmine与乙酰胆碱酯酶的相互作用过程OH37ON+(CH3)3Br-HOO(CH3)2NOCSerAChEN+(CH3)3Br-O(CH3)2NOAChE-Ser-OH+(CH3)2NH2O+AChE-Ser-OH+38Neostigmine的合成NeostigmineBromide同型药物N+(CH3)3Br-OOH3CCH3NBr-OON(CH3)2CH3OON(CH3)2+N+NON(CH3)3N+OBr-CH3(CH2)10NON+(CH3)3CH3O.2Br-溴新斯的明NeostigmineBromide溴吡斯的明PyridostigmineBromide苄吡溴铵BenzpyriniumBromide地美溴铵DemecariumBromide39敌敌畏Dichlorvos,DDVP40OCl有机磷酸酯的抗胆碱酯酶作用不可逆胆碱酯酶抑制剂ClpOOCH3OCH341沙林Sarin神经毒剂！42NHNHis-OGluOCSerOOHCH3COH胆碱酯酶复能药x胆碱酯酶复能药对形成不久的磷酰化胆碱酯酶有复能作用，对老化的磷酰胆碱酯酶复能效果差。难透过血脑屏障，对中枢系统的解毒作用效果差。43易透过BBB，兼有阿托品样作用。拟胆碱药小结拟胆碱药直接作用乙酰胆碱氯贝胆碱卡巴胆碱毛果芸香碱44间接作用（可逆）毒扁豆碱溴新斯的明间接作用（不可逆）敌敌畏乐果沙林乙酰胆碱酯酶复活药碘解磷定双复磷45非经典的抗胆碱酯酶药--抗AD药——《神经退行性疾病治疗药物》NH2N(CH3)2CH3NOOH3CCH3OCH3OCH3ON他克林Tacrine多奈哌齐Donepezil卡巴拉汀Rivastigmine第一个治疗AD的药物…N46本节要求掌握：M受体激动剂的临床应用胆碱酯类M受体激动剂的构效关系乙酰胆碱酯酶抑制剂的作用机制溴新斯的明名称、结构、性质及用途熟悉：乙酰胆碱的生物合成及降解过程氯贝胆碱、毛果芸香碱的结构及特点了解：M受体的结构及功能47第二节抗胆碱药Anti-cholinergicAgents48临床——胆碱受体拮抗剂：能与胆碱能受体结合，但不能引发受体介导的细胞内效应。分为M和N胆碱受体拮抗剂拟胆碱药小结拟胆碱药直接作用乙酰胆碱氯贝胆碱卡巴胆碱毛果芸香碱49间接作用（可逆）毒扁豆碱溴新斯的明间接作用（不可逆）敌敌畏乐果沙林乙酰胆碱酯酶复活药碘解磷定双复磷OOHNH3CCH3NNCH3CH3毒扁豆碱Physostigmine50用芳香胺代替三环结构引入季铵离子，增强与酶的结合，降低中枢作用二甲氨基甲酸酯更稳定水解成酚失去酶抑制活性51临床——胆碱受体拮抗剂：能与胆碱能受体结合，但不能引发受体介导的细胞内效应。分为M和N胆碱受体拮抗剂52一、M受体