抗菌药物的不良反应与合理使用

抗菌药物的不良反应与合理使用安岳县人民医院药剂科：李永伟2012年2月内容提要•1抗菌药物使用的现状•2抗菌药物使用不当的危害•3抗菌药物不当使用的原因•4常见抗菌药物的不良反应•5抗菌药物合理使用的对策•抗菌药物发展的黄金期•上世纪最重要的医学贡献•很多制药公司投资研发抗菌药物–11种类抗菌药物–270种抗菌药物在临床应用–抗菌药物的发明挽救了许许多多的生命–然而抗菌药物不合理应用又贻害了许多患者–目前某些水域,牛奶均测出有抗菌药物–由于耐药菌株的产生最后人类可能会回到无抗菌药物应用的时代一抗菌药物使用现状住院病人抗素药物的费用占总药品费用约34.92%抗菌药物使用率超过70%国际平均值约为30％（WHO调查结果）外科清洁手术预防用药高达90％联合用药比例超过50%抗菌药物使用率居高不下——抗菌药物滥用公共安全问题研究住院患者抗菌药物使用率比较表年度抗菌药物使用率（％）2004年12月80.52005年6月75.52005年12月74.22006年6月69.72006年9、12月71.2手术患者抗菌药物使用率（％）年度IIIIII合计2004年12月97.698.3100.098.02005年6月98.799.1100.099.02005年12月97.298.9100.098.12006年6月97.398.999.698.22006年9、12月96.998.999.698.0抗菌药物使用级别高可供临床使用的头孢菌素类44个品种占20％（抗菌药物滥用公共安全问题研究）前三位用药非手术组喹诺酮类三代头孢头孢＋酶手术组三代头孢二代头孢喹诺酮类欧洲国家主要品种为青霉素红霉素阿莫西林哌拉西林头孢呋辛等新型抗菌药物使用量与应用频率非常低美国2006年处方量最大的100个药品中只有6个抗菌药物•阿莫西林(第3)•阿齐霉素（第7）•头孢氨苄（第19）•左氧氟沙星（第15）•环丙沙星（第53）•氟康唑（第62）•强力霉素（第69）不合理用药现象严重（抗菌药物滥用公共安全问题研究）门诊处方中抗菌药物处方比例达31.5％在含有抗菌药物类药物的处方中，无细菌性感染治疗及预防指征的患者占四分之一（24.2％）当患者向医师要求处方抗菌药物时，80.5％的医师满足了患者的要求根据药敏试验而选择的只占14％单项与多项不合理用药情况表调查项目单项不合理多项不合理2005年12月住院组10.3％73.7％外科组9.8％85.0％2006年6月住院组13.1%76.4%外科组9.8%85.9%非手术组（％）手术组（％）用药总例数19253485无适应证用药402（20.9％）581（16.7％）适应证用药1523（79.1％）2904（83.3％）单项不合理538（35.3％）356（12.3％）多项不合理399（26.2％）2436（83.9％）2006年9、12月非手术组、手术组用药情况表二抗菌药物滥用的危害导致严重毒副反应诱导细菌耐药产生、导致抗菌药物失效浪费医疗资源、增加患者的负担抗感染药物所致药源性危害青霉素G—过敏性休克；氨基糖苷类—耳毒性、肾毒性；四环素—小黄牙；酮康唑—急性肝坏死；氯霉素—再生障碍性贫血，灰婴综合征；替马沙星综合征（DIC、溶贫、低血糖、肝肾功能障碍）；曲伐沙星—急性肝坏死；格帕沙星—Q-T间期延长。克林霉素---血尿,肾功能衰竭药源性危害(简称药害)：是指药物不良反应(ADR)和不合理用药所致药物毒副反应。常见的抗菌药物ADR：医院内抗菌药物使用频度及经费调查范围患者使用频率(%)占药品总经费比例(%)WHO3015-30国内40-8025-45我院32/67.8420.1抗菌药物应用混乱和滥用现象十分严重，引起医学界，社会和政府关注和不安；耐药导致病死率增加和医疗资源浪费；抗菌药物研发步伐减慢。三抗菌药物不合理应用的原因抗菌药物应用指针太松无指征随意用药抗菌药物万能化盲目进行预防性用药大包围过度应用大剂量使用、重复使用、长时间使用、过多联合使用、过多注射给药、用药求新求贵抗菌药物知识匮乏抗菌活性、抗菌谱、药代药效特征、毒副反应利益驱使抗菌药物自由购买非人用抗菌药物的广泛使用抗菌药物导致严重不良反应•抗菌药物不良反应占所有不良反应的三分之一，每年数以千万患者受累。•四川2002年统计显示：3349例药品不良反应中，六成为抗菌药物所引起。•中国三分之一的残疾人属于听力残疾，而60％到80％的致聋原因与使用抗菌药物有关。•目前国内每年有20万人(19.2万)死于药品不良反应，其中有2/3与抗菌药物相关。常见引起不良反应的药物分布比例医药导报.2002,21:100常见的引起不良反应的抗菌药物分布①上市≤5年一切新药的ADR；②上市5年的严重/不寻常ADR（致死、致残、致癌、致畸、致敏、致生命危险）；③药物相互作用（DI）；④孕妇/哺育期用药；⑤精神依赖性ADR及撤药反应。⑥某种已知ADR发生率上升；⑦用药差错（Medicationerror,ME）尤其是剂量过大的AE；⑧药品缺乏疗效或观察到该药存在缺陷的疑点。哪些情况要报告？[变态反应]1、过敏性休克及皮疹：较为常见，主要机制是半抗原与蛋白结合成复合抗原，再由IgE介导产生过敏性休克、血管神经性水肿与荨麻疹等。2、药物热：一般发生在用药后1～25天（大多为7～15天），为弛张热或稽留热，需要与原发感染的发热相鉴别。四常见抗菌药物的不良反应β-内酰胺类抗菌药物ADR2、低钾血症大剂量青霉素G钠盐的应用可致大量钠盐进入循环，连续应用几日可引起低钾血症，致精神不振、乏力、腹胀、心悸等，也可无症状，心电图检查可见有关异常，尚有窦性心动过速、室性早搏、血气分析异常及代谢性碱中毒等。3、肾损害以头孢噻啶最明显，亦偶见于甲氧西林及其它第一代头孢菌素类，合用其它肾毒性药品可使其肾毒性增加。4、造成胆汁代谢紊乱，肝功损害一过性血清转氨酶升高、黄疸及出血。β-内酰胺类抗菌药物ADR1、神经、精神系统反应：近年来由于青霉素类用量加大，常可见中枢症状，引起肌肉阵挛、抽搐、昏迷等称为“青霉素脑病”；鞘内或脑室内注入青霉素类，引发脑膜刺激症或神经根刺激症（颈项强直、头痛、呕吐、感觉过敏、背及下肢痛），大剂量可致高热、惊厥、昏迷、尿潴留、呼吸和循环衰竭；有的可致新生儿颅内压升高；应用普鲁卡因青霉素可引发精神症状，如幻视、幻听、定向力丧失、猜疑、狂躁或忧郁等。β-内酰胺类抗菌药物ADRβ-内酰胺类抗菌药物ADR5、二重感染：•口腔感染•肠炎或肛周炎•伪膜性肠炎•菌群交替性肠炎•肺炎（如真菌性肺炎）•尿路感染•败血症•二重感染的特点：隐蔽性、复杂性、麻痹性、误导性、难治性。6、血液系统偶可引起溶血性贫血、白细胞或血小板减少，头孢孟多、头孢哌酮及拉氧头孢引发的出血反应也屡见报道。7、戒酒硫样反应有数例报道头孢哌酮致戒酒硫样反应。因该类药物可抑制人体内乙醛脱氢酶，使乙醇中间代谢物乙醛不能继续氧化而在体内积聚。β-内酰胺类抗菌药物ADR值得注意的β-内酰胺类•警惕头孢曲松钠的严重过敏反应–（药品不良反应信息通报第14期）•注射用头孢拉定与血尿–（药品不良反应信息通报第9期）–（药品不良反应信息通报第18期）•警惕注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠的严重不良反应–（药品不良反应信息通报第21期）举例•典型病例：患者，男性，30岁，因上呼吸道感染就诊，给予0.9%氯化钠注射液250ml、注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠3.0g静脉滴注，用药15分钟后,患者突然出现全身散在红色皮疹，眼睑、口唇肿胀发红、气促、烦躁、手足冰凉，血压降至45/20mmHg。立即停止输液并吸氧，同时给予地塞米松5mg、非那根20mg、肾上腺素1mg静脉给药，30分钟后，患者好转，皮疹渐退，血压稳定，呼吸平稳。（药品不良反应信息通报第21期，SFDA，2009年04月20日）举例青霉素类口服制剂所致ADR一览表资料来源：青霉素类口服制剂不良反应系统性定量分析.中国药房,2004/15/91、肾毒性：主要是肾近曲小管上皮细胞受损，影响其功能，甚至导致细胞死亡。主要表现为蛋白尿，管型、红细胞的出现，尿量亦可受影响，重者导致氮质血症。新生儿、早产儿及老年人危险最大。2、营养不良综合症：长期口服某些氨基糖苷类抗菌药物可致维生素B6等营养缺乏，引发相关症状。氨基糖苷类ADR3、神经系统：（1）耳毒性：第八对脑神经损害，•听力障碍：内耳浓度过高，影响能量代谢，与钠-钾转运，损害毛细胞。柯蒂氏器受损，早期为可逆性，毛细胞消失后不能复生，则为永久性损害。•前庭功能损害：周围迷路感觉上皮损害，表现为耳鸣、眩晕、平稳失调等。氨基糖苷类ADR（2）神经肌肉阻滞作用：由于该类药物可与钙离子竞争结合乙酰胆碱，影响神经末梢运动终板对乙酰胆碱的敏感性，尤其是在原有肾功不全、低钙血症、重症肌无力者容易发生，临床表现为肌无力、血压下降、呼吸衰竭等。发生几率依次为新霉素链霉素卡那霉素庆大霉素及妥布霉素。（3）周围神经炎：表现为口唇及手足麻木，可能与药物所含杂质或药物引起维生素B缺乏有关。（4）精神症状：有个例报道丁胺卡那霉素致精神异常，庆大霉素致癔病样发作。氨基糖苷类ADR[变态反应]1、过敏性休克：偶见过敏性休克。与神经肌肉阻滞不易区别，用抗过敏药物治疗，常加用钙剂和新斯的明。2、皮疹：以链霉素多见，疹型多为多形性，如猩红热样、荨麻疹样、斑丘疹等，严重者出现出血性紫癜、剥脱性皮炎、大疱表皮松懈症、萎缩性皮炎等。多于初次用药后7～10天出现，再次接触可于数小时到1～2天内迅速发生。可见嗜酸细胞增多、肝炎等。氨基糖苷类ADR3、接触性皮炎：与链霉素接触的药厂分装工人、医务人员等可能发生接触性皮炎，一般于接触后3～12月内发生，停止接触后可逐渐减退。4、药物热：发热与用药显示密切相关性，呈节律性表现，停用后不再发热。氨基糖苷类ADR阿米卡星注射液的不良反应•截止到2003年第一季度，在国家药品不良反应监测中心数据库中，有关阿米卡星注射液的不良反应病例报告共98例，其中耳鸣4例、听力下降15例，血尿、蛋白尿等7例，晕厥、过敏性休克、呼吸心跳骤停等7例，其中死亡4例。典型病例如下：•病例：一女性患者，19岁，因上呼吸道感染、发热给予阿米卡星注射液，每日0.2g，用药1天后，患者出现耳部不适，未停药。用药第四天，患者双耳出现听力下降。耳科听力检查结果：左耳25dB，右耳25dB。•（药品不良反应信息通报第5期，SFDA，2003年12月23日）举例大环内酯类ADR1、胃肠道反应：口服或静滴红霉素均可引起，临床表现为腹痛、腹胀、恶心、呕吐及腹泻。有临床病例报道尚可引发肠梗阻、急性弥漫性肠出血。新一代衍生物有明显改善。2、肝功损害：以胆汁郁积为主，亦可发生肝实质损害。红霉素酯化物可引起胆汁淤积性黄疸，发生率较高，属毒性反应。组织学检查肝细胞坏死，主要为胆汁淤积及嗜酸性粒细胞浸润，有认为是变态反应所致。多在服药后10-20d后发生，与剂量无关。表现：黄疸、发热、上腹痛、嗜酸性粒细胞增多、肝功改变、恢复较快，无后遗症。3、耳毒性：老年肾功不良者偶发耳鸣及暂时性耳聋。4、局部：静滴或肌注后，可能产生血栓性静脉炎、局部疼痛、变硬等，如静滴红霉素乳酸盐。5、其它：偶可引起药疹、药物热等。可见神经症状（神经麻木、重症肌无力、重症头痛），精神异常，也有胰腺炎、低血糖、类关节炎样症状、牙釉质损害、男性不育及溶血性贫血等相关个例报道。大环内酯类ADR避免大环内酯类心脏毒性注意事项：1、原有QT间期延长的患者避免使用；2、电解质紊乱患者慎用；3、正在服用可能延长QT间期药物（IA及III类抗心律失常药物、阿司咪唑、特非那定、西沙必利等）慎用；4、应用时应注意剂量和输注速度，必要时做心电图；5、心、肝、肾功能不全患者慎用。克拉霉素、罗红霉素、阿奇霉素、交沙霉素资料来源：大环内酯类抗菌药物的不良反应分析.天津医科大学学报,2004/10/2红霉素、白霉素、螺旋霉素、麦迪霉素资料来源：大环内酯类抗菌药物的不良反应分析.天津医科大学学报,2004/10/2氟喹诺酮类ADR1、消化