文献阅读大环内酯类药物新应用

大环内酯类药物非抗菌作用在常见呼吸系统疾病中的应用内容提要概述1文献检索与综述2结论与讨论3大环内酯类药物分类按化学结构可分为：14元：红霉素、克拉霉素、罗红霉素等15元：阿奇霉素16元：麦迪霉素、螺旋霉素、吉他霉素等概述大环内酯类药物抗菌作用革兰阳性菌部分革兰阴性菌非典型病原体厌氧菌呼吸系统感染：对门诊青壮年无基础疾病的CAP者可单用大环内酯类药物；对门诊老年人或有基础疾病的患者建议大环内酯类药物与β内酰胺类抗生素，或与β内酰胺类/β内酰胺酶抑制剂，或喹诺酮类联合应用(中华医学会2007年CAP诊断和治疗指南)泌尿生殖系统感染：有研究报道以阿奇霉素治疗女性生殖道支原体感染，14天可获得理想的效果(曲群，宗璐，杜稳霞，等女性生殖道支原体感染的治疗观察[J]中国皮肤性病学杂志,2003,17(3)：192-193)概述大环内酯类药物抗菌作用自第一个被发现的大环内酯类抗生素红霉素被发现以来,人类运用其治疗上呼吸道感染和皮肤软组织感染约有50年的历史，而近年来,其非抗感染作用越来越受到重视大环内酯类非抗感染应用——呼吸系统疾病支气管哮喘肺间质纤维化支气管扩张弥漫性泛细支气管炎用于支气管哮喘支气管哮喘是由多种细胞（如肥大细胞、嗜酸性粒细胞、中性粒细胞等）和细胞组分参与的慢性气道炎症。而非典型性微生物感染，尤其是支原体(MP),衣原体(CP)、幽门螺杆菌(HP)等感染已被证实是哮喘急性发作、难以缓解或恶化的重要原因之一。大环内酯类药物用于支气管哮喘：抗菌or其他给10例1个月内无明显呼吸道感染的哮喘患者口服罗红霉素（RTM）,每次150mg,每日一次,结果发现大部分患者在服药2个月后临床症状改善,服药3个月后支气管的高反应性明显下降。(范亚平.大环内酯类抗生素对支气管哮喘的免疫调节作用.国际呼吸杂志2006,26(4):307)2009年华盛顿大学医学院WashingtonUniversitySchoolofMedicine的一项研究显示阿奇霉素可抑制非感染性过敏性哮喘模型小鼠的过敏性气道炎症(张骅,徐鹏,张民.阿奇霉素在非感染性气道炎症性疾病中的作用研究进展.ChineseGeneralPractice.2010,13(12A):3916)用于支气管哮喘研究发现小剂量红霉素（EM）口服时,血清内的EM浓度低于治疗病原菌所必需的最小浓度,但中性粒细胞和单核巨噬细胞内的浓度是血清的10~20倍,因此认为EM可能作用于细胞内信号传导,直接或间接降低细胞趋化性,抑制气道炎症形成,研究发现EM能抑制支气管上皮细胞IL-6,IL-8等炎症细胞因子的表达（林渊液,林广裕,陈镇奇等.红霉素治疗小儿支气管哮喘并感染的临床观察.中国基层医药,2005,12(3):339-340）用于支气管哮喘红霉素可抑制中性粒细胞的趋化及氧化物的产生;抑制在哮喘炎症反应中起介导作用的细胞因子;抑制巨噬细胞产生肿瘤坏死因子-A（TNF-A）（它能诱导一系列与炎症有关的细胞因子,参与哮喘的发病）（薛玉文,王玲.红霉素对哮喘患者肺泡巨噬细胞介质释放功能的影响[J].天津医药,1996,27(2):701）用于支气管哮喘用于肺间质纤维化肺间质纤维化早期以肺泡炎为病变基础，此期中性粒细胞的迁徙、过度激活及在肺泡内聚集是肺泡炎形成的启动环节，当肺泡巨噬细胞受到肝激活化后,分泌肿瘤坏死因子TNF-A、白细胞介素IL-1等多种细胞因子导致炎性反应并刺激成纤维细胞使其过度增生,分泌纤维素,形成纤维化。（程书权,大环内酯类抗生素的研究与应用新探,国外医药抗生素分册,2002,23(1):29）SzaPiel利用博莱霉素致肺纤维化大鼠模型,每天胃管灌注红霉素50mg/kg,发现治疗组用药1周后肺泡炎程度即可减轻,中性粒细胞在肺泡内的浸润减少,4周后胶原蛋白的合成较对照组明显减低,证实红霉素确有抑制肺纤维化的良好作用。（程书权,大环内酯类抗生素的研究与应用新探,国外医药抗生素分册,2002,23(1):29）用于肺间质纤维化用于肺间质纤维化红霉素能抑制中性粒细胞对趋化因子的反应,抑制中性粒细胞在肺上皮细胞的粘附,并减少其在肺泡内的聚集,从而使纤维性增生减轻,延缓肺功能的减退。（程书权,大环内酯类抗生素的研究与应用新探,国外医药抗生素分册,2002,23(1):29）红霉素具有抗炎与免疫调节作用，对特发性肺纤维化的治疗是通过抑制多形核白细胞的功能而起效，我国2002年特发性肺纤维化治疗指南建议，可以尝试使用小剂量的红霉素（0.25g/d，长期口服）进行治疗（孙淑娟.大环内酯类抗生素的临床应用进展[J].中国执业药师抗菌药物合理应用专刊,2011,8(6):21）用于肺间质纤维化郑州大学第一附属医院选择了2002年8月至2004年8月该院32例特发性肺纤维化的门诊及住院患者，分为治疗和对照两组，对照组仅给予吸氧、对症、糖皮质激素(泼尼松10mg口服,每日3次,疗程1个月之后每日用量减少5mg,1个月减量1次)等常规治疗,急性加重期给予头孢他啶4~6g,加生理盐水250m,l静脉滴注,每日1次,疗程10~14天。治疗组在此基础上,给予阿奇霉素0.5g,静脉滴注,每日1次,疗程5天,之后改为阿奇霉素0.25g口服，每日1次,疗程2个月用于肺间质纤维化结果显示,在常规治疗基础上给予小剂量阿奇霉素治疗2个月,患者的PaO2和肺功能均较治疗前有一定改善,症状也较治疗前减轻。而阿奇霉素作用机制可能是通过抑制肺巨噬细胞因子活性,阻断肿瘤坏死因子A(TNF-A)、转移生长因子-B(TGF-B)等细胞因子间形成的恶性循环,使患者肺泡炎和纤维化程度因之减轻用于肺间质纤维化用于支气管扩张支气管扩张多继发于急、慢性呼吸道感染和支气管阻塞后，反复发生支气管炎症、致使支气管壁结构破坏，引起支气管异常和持久性扩张。21名经高分辨率CT证实的、处于稳定期、24h痰量50ml以上、无其它活动性疾病的特发性支气管扩张病人,进行为期8周的双盲对照研究,11名口服红霉素500mg每日2次,另10名应用安慰剂,治疗结束后,治疗组每秒最大呼气量、最大肺活量等肺功能指标和24h痰量均较对照组明显改善。由于治疗前后患者痰的病原菌含量、痰白细胞密度及白介素1A(IL-1a)、IL-8、肿瘤坏死因子A、白三烯B4等炎症介质均无明显变化,推测其作用机制明显与抗菌作用无关。（张晓丹编译.小剂量红霉素有助于减少支气管扩张病的痰量.[J].中国医学论坛报.1999,4(29):11）用于支气管扩张Tsang等在分离出铜绿假单胞菌感染的支扩的患者,予小剂量红霉素治疗8周后,发现患者的第1秒用力呼气容积(FEV1)、用力肺活量(FVC)及24h痰量较前显著改善(P0.05),但不能清除铜绿假单胞菌以及改善痰中的炎症标志物,证明红霉素治疗支气管扩张与抗菌作用无关。（曾军.大环内酯类抗生素在支气管扩张症中的应用.中国呼吸与危重监护杂志.2007,6(3):166）用于支气管扩张用于支气管扩张近年来研究发现，红霉素治疗支气管扩张的作用不在于抗菌能力,主要可能是抑制了细胞分裂素的产生,抑制了气道上皮黏蛋白的产生,抑制了中性粒细胞在气道黏膜的聚集以及气道上皮黏液分泌。红霉素还可减少气道上皮细胞分泌多糖和氯化物,从而减少痰量、改善肺功能。（邱芳,马德莲.大环内酯类抗生素的非抗菌作用及临床应用[J].中国临床药学杂志,2003,12(6):384）弥漫性泛细支气管炎（DPB）是弥漫存在于两肺呼吸细支气管区域的以慢性炎症为特征的特殊气道疾病,可导致严重的呼吸功能障碍，由于炎症病变累及呼吸细支气管的全层,故称之为泛细支气管炎用于弥漫性泛细支气管炎一项回顾性研究：收集自1996年～2005年国内文献报道经病理和(或)临床确诊的DPB43例,进行临床分析：43例中运用红霉素治疗16例,剂量为500～750mg/d,2周后全部患者症状好转,3个月后复查胸部X线、CT两肺小结节影减少。疗程最长2年,随访2年,病情明显缓解。运用罗红霉素12例,阿奇霉素2例,克拉霉素1例,琥乙红霉素3例,均获得较好疗效,3例原文作者未作有关治疗随访方面的说明,6例未用大环内酯类药,其中1例死于呼吸衰竭早期、少量、长期(2年左右)服用十四或十五元环大环内酯类药物,对改善DPB患者预后有积极意义(覃涛,刘卫,蒋连强.弥漫性泛细支气管炎临床分析—附43例报告.中国现代医学杂志.2006,16(16):2538-2539)用于弥漫性泛细支气管炎红霉素对DPB的治疗作用并非为抗菌作用:未除病原菌病情也改善对红霉素不敏感的铜绿假单孢菌感染病例也有效血清中以及痰中浓度在药物的最小抑菌浓度以下用于弥漫性泛细支气管炎查日田等(2005年)实验证实,红霉素可抑制气道上皮分泌白介素-8及中性粒细胞释放白三烯,减少中性粒细胞在气道黏膜的聚集,抑制其趋化性,在DPB患者肺中起炎症调节作用,阻止炎症发展(宋子艳,田凤军.大环内酯类抗生素非抗菌作用在常见呼吸系统疾病中的应用及其机制.新医学.2009,40(11):765)用于弥漫性泛细支气管炎将41例哮喘患儿,随机分为治疗组和对照组,治疗组23例,对照组18例,治疗组在应用特布他林、酮替酚治疗基础上,加用小剂量红霉素,10mg/kg,分3次口服,疗程8周后治疗组总有效率100%,其中有2例停药后加重,再次给药又缓解。对照组总有效率77.8%。两组比较,差异显著(X2=4.52,P0.05),所有患儿服红霉素均能耐受,服药3月以上有16例查肝肾功能,未发现异常。（肖晋美,小剂量红霉素治疗儿童哮喘23例[J].山西临床医药杂志,1997,6(6):353-354）安全性研究76例慢性呼吸道感染病人口服阿奇霉素0.25g，每日1次,疗程6wk，提示长期口服小剂量阿奇霉素,不良反应总的发生率为10.5%,且主要发生于第1~2wk内,继续用药,未见副作用增加(金玲湘,颜雪琴,翁海霞.小剂量阿奇霉素长期使用治疗慢性呼吸道感染疾病的安全性探讨.ChinJClinPharmacolTher2003,8(2):213-214)安全性研究Shimizu等给10例住院的哮喘患儿口服罗红霉素（RXM）,每次150mg,每日一次,共8周,结果醋酸诱发的咳嗽和蒸馏水激发的支气管收缩均被抑制,而全部患儿均未见不良反应安全性研究结论与讨论大环内酯类药物除传统的抗感染作用外，近年来其抗炎与免疫调节作用越来越受到重视，它可通过一些特殊机制用于支气管哮喘、支气管扩张、肺纤维化及弥漫性泛细支气管炎的治疗大环内酯类药物免疫调节作用仅限于14、15元环结构小剂量、长期服用，长期使用的合理剂量及疗程也有待研究商榷，且安全性资料较为欠缺感谢大家的聆听！