新修订药品GMP实施解答1-43

1新修订药品GMP实施解答1-43摘自中国医药报2新修订药品GMP实施解答（四十三）1.问：我公司生产价格非常贵重的非无菌原料药，每次检验都会有剩余，我们规定这些检验剩余的原料药和过期的留样都可以加入到大生产某一批次的粗品，然后共同精制最后得到成品，这样做是否被允许？答：该行为可视为返工。企业应分别对检验剩余物料及过期留样加入到大生产某一批次的粗品中进行返工的行为根据科学知识及经验对质量风险进行评估，特别是应当结合稳定性考察数据对产品关键质量属性的影响进行评估，以保证最终产品质量。值得注意的是，质量风险评估过程中应结合企业实际，充分考虑加入不同物料的数量及与成品质量之间的关系。2.问：我公司生产的原料药最后一步为典型的热溶解、过滤、冷结晶工艺而得。为了提高回收率，我们对冷结晶后的母液作为第二批的热溶解溶剂，也就是母液进行套用，可以这样做吗？答：母液进行套用也属于溶剂的回收使用的范畴。可按照《药品生产质量管理规范（2010年修订）》附录2原料药第三十八、三十九、四十条规定进行。在该工艺下，企业应当确定母液杂质含量是否会对产品相关关键质量属性产生影响，同时还应研究套用时母液自身的杂质变化情况（例如，套用次数与杂质变化的关系等），结合工艺控制要求和产品质量标准进行针对杂质残留对产品质量进行质量风险评估。3进行质量风险评估时，尤其应当关注杂质档案或将其与以往的杂质数据相比较，观察其是否产生了变化。还应当注意的是，如果采用母液套用的方式，应满足注册法规的要求。3.问：药品的生产日期如何确定？例如原料药的生产日期是以活性成分生成之日起，还是以精制工序起？湿法制粒压片的片剂是以制粒工序为准，还是依压片工序为准？答：《药品生产质量管理规范（2010年修订）》第一百八十六条规定：应当建立编制药品批号和确定生产日期的操作规程。每批药品均应当编制唯一的批号。除另有法定要求外，生产日期不得迟于产品成型或灌装（封）前经最后混合的操作开始日期，不得以产品包装日期作为生产日期。生产日期的确定与产品有效期紧密相关，而产品有效期的确定基于产品关键质量属性的变化程度。因此，实际工作中，企业可根据产品关键质量属性形成的时间为标准，生产日期可在此时间之前，由企业自定。问题中，原料药的生产日期最晚不得晚于其精制日期，湿法制粒压片的片剂应以总混的日期为最晚生产日期，企业也可以制粒日期为生产日期。新修订药品GMP实施解答（四十二）1.问：如何对召回系统有效性进行评估？评估的频率是怎样的？答：《药品生产质量管理规范（2010年修订）》第三百零五条规定，应当定期对产品召回系统的有效性进行评估。企业的每批产品均应当有发运记录。根据发运记录，应当能够追查每批产品的销售情况，必要时应当能够及时全部追回，发运记录内容应当包括：产品名称、规格、批号、数量、收货单位和地址、联系方式、发货日期、运输方式等。良好的发运记录是召回的基础。召回有效性的评估主要是评估根据现有的发运记录能否在规定的时限内将市场上的产品进行召回。方法多种多样，企业可自行设计，很多企业采用模拟召回的方式进行。很多企业将召回的频率制定为1年，但这并非强制。召回频率是企业基于自己对召回行为的有效性正确评价而自行制定的。问：我公司生产原料药，由于生产规模较小，故规定每5小批产品混合成一个销售的批次。现在客户要求更大批量的批次，能否规定为10小批产品混合成一批销售批次？答：《药品生产质量管理规范（2010年修订）》附录2原料药第三十一条原料药或中间产品的混合规定，混合操作可包括将数个小批次混合以增加批量。应当注意的是，如果将小批量的产品多批混合成一个大批量批次，混合时须注意以下内容：——不得将不合格批次与其他合格批次混合。5——拟混合的每批产品均应当按照规定的工艺生产、单独检验，并符合相应质量标准。——混合过程应当加以控制并有完整记录，混合后的批次应当进行检验，确认其符合质量标准。——物理性质至关重要的原料药（如用于口服固体制剂或混悬剂的原料药），其混合工艺应当进行验证，验证包括证明混合批次的质量均一性及对关键特性（如粒径分布、松密度和堆密度）的检测。——混合可能对产品的稳定性产生不利影响的，应当对最终混合的批次进行稳定性考察。——混合批次的有效期应当根据参与混合的最早批次产品的生产日期确定。——混合的批记录应当能够追溯到参与混合的每个单独批次。3.问：原料药生产过程中回收溶剂的质量标准是否必须与新购进的溶剂一致，还是可以宽于新溶剂？答：《药品生产质量管理规范（2010年修订）》附录2原料药第三十八条规定：溶剂可以回收。回收的溶剂在同品种相同或不同的工艺步骤中重新使用的，应当对回收过程进行控制和监测，确保回收的溶剂符合适当的质量标准。回收的溶剂用于其他品种的，应当证明不会对产品质量有不利影响。对于回收的溶剂而言，药品GMP并不要求其必须与初始物料质量标准相一致。相反，大多数情况下，其质量标准要求比初始物料更为宽松。6但是这种宽松的情形并非总是“恰当”。有时候，尤其是为了防止在生产过程中所产生的杂质难以清除，质量标准可能需要更加严格。企业应当通过科学研究确定回收溶剂与产品质量，尤其是与产品有机杂质和残留溶剂之间的关系，并根据对产品质量的影响科学设定回收溶剂的质量标准。新修订药品GMP实施解答（四十一）1.问：产品质量回顾分析按照产品进行分类回顾需要有科学依据。那么，怎样才算是科学依据呢？答：《药品生产质量管理规范（2010年修订）》第二百六十六条规定：应当按照操作规程，每年对所有生产的药品按品种进行产品质量回顾分析，以确认工艺稳定可靠，以及原辅料、成品现行质量标准的适用性，及时发现不良趋势，确定产品及工艺改进的方向。应当考虑以往回顾分析的历史数据，还应当对产品质量回顾分析的有效性进行自检。当有合理的科学依据时，可按照产品的剂型分类进行质量回顾，如固体制剂、液体制剂和无菌制剂等。原则上，药品GMP要求企业按照品种进行产品质量回顾分析。但如果企业经过科学分析，认为某一类产品没有显著差异，可以按剂型或产品类别进行分析。例如，粉针分装的注射剂，对于同样规格的不同产品，无菌保障水平可以通过培养基模拟灌装试验等无菌工艺验证所证7明，可能只存在物理和化学性能的不同，而化学性能通过原料药的质量控制也能够确保。此时，企业可能对物理性能进行研究，如果分装的物料物理性能基本一致，生产过程中没有显著差异，则可以按照剂型进行产品质量回顾分析。但是，应当注意，按照剂型分析，并非完全不考虑不同产品之间的区别，应当把不同产品的区别在质量回顾分析报告中加以分析，而共同的部分可以不再重复。再如，同一片剂，最终包装采用不同的包装形式或包装规格，经过分析也可以在同一报告中进行年度产品质量回顾分析。2.问：企业合格供应商包括主要供应商及备用供应商。在一个周期内（如1年），可能未购买备用供应商物料，是否仍需评估及更新供应商质量档案？答：一般情况下是需要的。《药品生产质量管理规范（2010年修订）》第二百六十四条规定，质量管理部门应当定期对物料供应商进行评估或现场质量审计，回顾分析物料质量检验结果、质量投诉和不合格处理记录。如果较长时间未从供应商处购买物料，则没有相应的该供应商的数据资料，例如质量检验结果、质量投诉和使用过程中是否有偏差等，无法对供应商及其物料进行深入评估。对于主要物料而言，由于其直接影响最终产品的安全性和有效性，所以应当进行重新评估。供应商的质量档案应当包括供应商的资质证明文件、质量协议、质量标准、样品检验数据和报告、供应商的检验报告、现场质量审计报告、产品稳定性考察报告、定期的质量回顾分析报告等。如果已经将某供8应商作为合格的备用供应商，则无论是否长期使用其提供的物料，该供应商质量档案均应及时更新。3.问：产品的运输过程必须要做验证吗？验证应当怎么做？答：企业应当确保产品在整个运输过程处于所要求的条件下。但是，产品在运输过程中，完全有可能会遇到极端天气或经历恶劣环境。企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。因此，企业应对运输过程进行研究，尤其对于某些储存条件较为苛刻的产品，运输过程的验证必不可少。企业可以采用多种方式进行验证。例如，整个运输过程中通过在运输工具中使用温度追踪仪等仪器，记录证实运输条件满足产品的要求。但值得注意的是，在验证或研究的方案设计时，应当注意运输路线的选择，并充分考虑实际运输过程中可能出现的恶劣情形，必要时还可通过稳定性实验数据进行评价。新修订药品GMP实施解答（四十）1.问：原料药微生物限度检查有无统一标准？现在，原料药厂在原料药出厂时有进行微生物检测的，也有不进行微生物检测的。我们制剂厂是否可以不对其设置微生物限度标准，也不进行微生物限度检查？9答：原料药在出厂时按其品种质量标准进行全检。但是，不强制检验并不意味着对微生物限度不进行控制。对于那些并未强制要求进行微生物限度检验的原料药，必须能够满足相应制剂的微生物限度的标准要求。制剂生产企业应结合品种的实际需求对原料药微生物限度进行有效控制，例如，通过供应商管理系统对原料药供应企业进行管理，定期或每批检验原料药的微生物限度等。2.问：我公司有两个生产车间，分别为口服固体制剂和非最终灭菌小容量注射剂。两个车间HVAC系统停止使用一段时间后，是否都必须对浮游菌、沉降菌进行测试？采样时采样点和采样频率是否必须与验证一致？答：《药品生产质量管理规范（2010年修订）》附录1无菌药品第三十八条规定：无菌药品生产的洁净区空气净化系统应当保持连续运行，维持相应的洁净度级别。因故停机再次开启空气净化系统，应当进行必要的测试以确认仍能达到规定的洁净度级别要求。10企业应基于日常维护、监测及验证和确认的情况来决定停产后HVAC系统的管理（包括测试的频率），并结合停产中的设施维护管理情况来确定是否需要重新验证。一般情况下，无菌产品生产环境应对浮游菌和沉降菌进行监测。对于口服固体制剂车间，可以根据生产质量管理的实际情况自行规定相关要求。但无论如何，企业均须确认HVAC系统停止使用一段时间重新启用后相关区域能够达到规定的洁净级别要求。3.问：检验报告中成品检验的依据应当是企业内控质量标准还是国家法定质量标准？放行时的依据是以国家法定标准还是内控标准为准？答：成品的内控标准是根据成品的稳定性和企业生产质量管理水平等综合制订而成，企业只有依据内控标准对产品进行放行才能确保产品有效期内的质量。因此，企业内控标准不应低于法定标准，应按照内控标准对成品进行全项检验并放行。新修订药品GMP实施解答（三十九）1．问：我公司采用放在有控制温湿度的注册批准的条件下贮存是否被认可？答：商业化生产过程中进行持续稳定性考察，其主要目的是确认产品在注册批准的条件下贮存能否确保产品质量、满足预定的用途和注册要求。持续稳定性考察的条件应按照药典要求，持续保证恒温恒湿环境。但是，企业并不一定必须采购恒温恒湿箱来进行持续稳定性考察，也可以采用其他有控制温湿度条件，例如将房间控制恒温恒湿条件。企业应结合自身条件和品种情况设置适当的稳定性考察设施或设备，同时，企业必须保证恒温恒湿条件的持续性和稳定性，对恒温恒湿设施或设备加强日常监测和维护，确保持续稳定性考察的有效实施，进而确保持续稳定性考察的数据能够被评价。2．问：公司生产片剂产品，改变主要原料供应商后，经咨询，须经注册备案或批准，并需提供三批稳定性资料。那么，在获得批准后，还需再进行新的三个批次的质量评估吗？答：企业应制定物料变更的管理流程，以满足监管的需求及自身生产质量管理的需求。问题中，企业获得批准前已经进行了三批产品的生产。如