4.-乐瑞卡普瑞巴林说明书解读含用法用量和作用机制

仅限内部培训使用普瑞巴林(乐瑞卡)说明书解读仅限内部培训使用章第1乐瑞卡基本信息仅限内部培训使用普瑞巴林的基本信息药品名称通用名称：普瑞巴林胶囊商品名称：乐瑞卡（LYRICA）英文名称：PregabalinCapsules汉语拼音：PuruibalinJiaonang性状胶囊剂，内容物为白色至类白色粉末规格75mg150mg药品名称性状规格1.乐瑞卡说明书（2018年09月07日修订）仅限内部培训使用普瑞巴林的成份和理化性质主要成份1.主要成份具有氨基的酸类化合物与天然神经递质类似不激活GABA受体容易透过血脑屏障，到达脊髓与大脑靶点右侧链与靶点结合发挥药理作用2.化学结构3.理化性质1.乐瑞卡®说明书（2018年09月07日修订）2.TaylorCP,AngelottiT,FaumanE.Pharmacologyandmechanismofactionofpregabalin:thecalciumchannelalpha2-delta(alpha2-delta)subunitasatargetforantiepilepticdrugdiscovery.EpilepsyRes.2007;73(2):137-150.普瑞巴林，化学名称为(S)-3-(氨甲基)-5-甲基己酸仅限内部培训使用普瑞巴林的适应症带状疱疹后神经痛（PHN）1纤维肌痛（FM）2带状疱疹皮疹愈合后4周或以上仍然存在的持续性或反复发作性疼痛病因不明的以全身广泛性疼痛以及明显躯体不适为主要特征的一组临床综合征，常伴有疲劳、睡眠障碍、晨僵以及抑郁、焦虑等精神症状1.乐瑞卡说明书（2018年09月07日修订）仅限内部培训使用普瑞巴林的其他信息1.乐瑞卡说明书（2018年09月07日修订）PVC/铝塑泡眼包装8粒/盒、16粒/盒、56粒/盒PART1包装密封保存PART2贮藏36个月PART3有效期仅限内部培训使用章第2乐瑞卡用法用量仅限内部培训使用普瑞巴林治疗PHN推荐用法用量普瑞巴林主要经肾脏排泄清除，肾功能减退的成人患者应调整剂量由于不良反应呈剂量相关性，且不良反应可导致更高的停药率，剂量超过300mg/日仅应用于耐受300mg/日剂量的持续性疼痛患者如需停用普瑞巴林，建议至少用1周时间逐渐减停可与食物同时服用，也可单独服用1.乐瑞卡说明书（2018年09月07日修订）仅限内部培训使用普瑞巴林治疗纤维肌痛用法用量1.乐瑞卡说明书（2018年09月07日修订）普瑞巴林主要经肾脏排泄清除，肾功能减退的成人患者者应调整剂量考虑到不良反应的剂量相关性，不推荐剂量超过450mg/日如需停用普瑞巴林，建议至少用1周时间逐渐减停可与食物同时服用，也可单独服用仅限内部培训使用正在接受血透的患者，根据肾功能调整剂量肌酐清除(CLcr)(mL/min)普瑞巴林每日总剂量(mg/日)*给药方案≥60150300450600每日2次或每日3次30–6075150225300每日2次或每日3次15–3025–5075100–150150每日1次或每日2次152525–5050–7575每日1次血液透析后的补充剂量(mg)†按25mg每日1次服药患者：单次补充剂量为25mg或50mg按25~50mg每日1次服药患者：单次补充剂量为50mg或75mg按50~75mg每日1次服药患者：单次补充剂量为75mg或100mg按75mg每日1次服药患者：单次补充剂量为100mg或150mg*每日总剂量（mg/日）除以每日服药次数，得到每次服药剂量（mg/次）†补充剂量是单次额外给药1.乐瑞卡说明书（2018年09月07日修订）仅限内部培训使用普瑞巴林的特殊人群用药1孕妇及哺乳期妇女用药除非必要，否则妊娠期间不应服用本品育龄妇女必须应用有效的避孕措施普瑞巴林可分泌到人乳中，必须考虑哺乳对孩子的益处及治疗对母亲的益处，以决定是停止哺乳还是停止普瑞巴林治疗2儿童用药18岁以下儿童及青少年患者用药的安全有效性尚未确立，不推荐使用3老年用药老年患者由于肾功能减退可能需要减量特殊人群用药1.乐瑞卡说明书（2018年09月07日修订）仅限内部培训使用章第4乐瑞卡作用机制仅限内部培训使用普瑞巴林的药理作用•普瑞巴林与中枢神经系统中α2-δ位点（电压门控钙通道的一个辅助性亚基）有高度亲和力•普瑞巴林是抑制性神经递质-氨基丁酸（GABA）的结构衍生物，但它并不直接与GABAA,GABAB或苯二氮卓类受体结合，不增加体外培养神经元的GABAA反应，不改变大鼠脑中GABA浓度，对GABA摄取或降解无急性作用•普瑞巴林不阻滞钠通道，对阿片类受体无活性，不改变环加氧酶活性，对多巴胺及5-羟色胺受体无活性，不抑制多巴胺、5-羟色胺或去甲肾上腺素的再摄取1.乐瑞卡说明书（2018年09月07日修订）仅限内部培训使用普瑞巴林的药理作用普瑞巴林与中枢系统中的α2-亚基结合，通过调节钙通道功能而减少一些神经递质的钙依赖性释放，从而起到止痛、抗焦虑和抗惊厥作用1.乐瑞卡说明书（2018年09月07日修订）2.DooleyDJ,TaylorCP,DonevanS,etal.Ca2+channelalpha2deltaligands:novelmodulatorsofneurotransmission.TrendsPharmacolSci.2007Feb;28(2):75-82.仅限内部培训使用章第4乐瑞卡药代动力学特征仅限内部培训使用普瑞巴林的药代动力学空腹服用吸收迅速，1小时内达血浆峰浓度口服生物利用度≥90%，且与剂量无关与食物同服，吸收速率降低，但不会影响吸收程度吸收不与血浆蛋白结合临床前研究显示，可以通过血脑屏障，胎盘，并出现在乳汁内分布约98%以原型的形式在尿中回收主要代谢产物-N-甲基化衍生物，也在尿中发现，占给药剂量的0.9%代谢从体循环清除，并以原型药物的形式经肾脏排泄平均清除半衰期为6.3小时排泄在推荐的每日给药剂量范围内，普瑞巴林的药代动力学呈线性个体间普瑞巴林的药代动力学变异性较小（20%）线性/非线性1.乐瑞卡说明书（2018年09月07日修订）仅限内部培训使用普瑞巴林的药代动力学特征及临床优势变量特征与临床相关优势吸收Tmax≤1hr吸收快速生物利用度≥90%食物不影响药物吸收150-600mg/d药代动力学线性与剂量平行(Cmax&AUC)疗效可预估血浆半衰期6.3h每日2次给药稳态24-48h快速调节剂量蛋白结合不无药物相互作用体内代谢不肾脏清除98%原型透析可清除肾功能受损需调整剂量1.乐瑞卡说明书（2018年09月07日修订）仅限内部培训使用普瑞巴林的药物相互作用•不抑制药物代谢，不与血浆蛋白结合•几乎不与其他药物发生药代动力学的相互作用•可能加强乙醇及劳拉西泮的作用，可增强羟考酮所致的认知功能障碍和总体运动功能障碍普瑞巴林和下列药物均不会发生药物相互作用抗癫痫药苯妥英、卡马西平、丙戊酸、拉莫三嗪、加巴喷丁、苯巴比妥、噻加宾及托吡酯其他药物口服抗糖尿病药、利尿药、胰岛素、口服避孕药炔诺酮和/或炔雌醇1.乐瑞卡说明书（2018年09月07日修订）仅限内部培训使用章第5乐瑞卡不良反应和注意事项仅限内部培训使用普瑞巴林常见和导致停药的不良反应最常见的不良反应（≥5%且不良反应发生率为安慰剂组的两倍）头晕、嗜睡、口干、水肿、视物模糊、体重增加及“思维异常’（主要为集中精力困难/注意困难）导致停药的不良反应因不良反应提前停药的患者比例在普瑞巴林和安慰剂组分别为14%和7%头晕（4%）、嗜睡（4%）、共济失调、意识模糊、乏力、思维异常、视物模糊、运动失调及外周水肿（各1%）整合上市前对照试验所有人群的数据1.乐瑞卡说明书（2018年09月07日修订）仅限内部培训使用普瑞巴林不良反应特征•普瑞巴林的大多数不良反应为轻度或中度，总体耐受良好•普瑞巴林的不良反应是短暂的，出现在开始治疗的早期，随后缓解，表明这些不良反应是自限性的•普瑞巴林的不良反应和剂量相关•普瑞巴林不良反应的发生率在所有患者（包括不同性别和不同年龄）中相似1.乐瑞卡说明书（2018年09月07日修订）2.TothC.Pregabalin:latestsafetyevidenceandclinicalimplicationsforthemanagementofneuropathicpain.TherAdvDrugSaf.2014;5(1):38-56.仅限内部培训使用普瑞巴林常见不良反应的发生率不良反应发生率普瑞巴林安慰剂外周水肿6%2%头晕30%8%嗜睡23%8%体重增加（较基线增加≥7%）9%2%眼科影响视物模糊7%2%视力下降7%5%视野改变13%12%眼底镜下改变2%2%1.乐瑞卡说明书（2018年09月07日修订）仅限内部培训使用注意事项：头晕、嗜睡(1/10)1.乐瑞卡说明书（2018年09月07日修订）2.TothC.Pregabalin:latestsafetyevidenceandclinicalimplicationsforthemanagementofneuropathicpain.TherAdvDrugSaf.2014;5(1):38-56.发生率驾驶、操作机械对照试验短期对照研究短时间内出现跌倒风险普瑞巴林组和安慰剂组患者头晕的发生率分别为30%和8%；嗜睡的发生率分别为23%和8%；头晕和嗜睡是导致停药的最常见不良反应（各4%）可能影响驾驶或操作机械等能力通常在开始使用的短时间内出现，高剂量组出现频率较高短期对照研究中，直至最后一次服药仍存在头晕或嗜睡的患者比例分别为30%或42%是任何年龄或剂量组发生率至少10%的不良反应可能增加老年人发生意外伤害（跌倒）的风险仅限内部培训使用注意事项：外周水肿(2/10)01与疾病的相关性未显示外周水肿与心血管并发症（如高血压或充血性心力衰竭）有明确的关联。外周水肿与提示肝肾功能减退的实验室检查变化无关。02与噻唑烷二酮类抗糖尿病药合用同时服用出现体重增加和外周水肿的频率高于单独服用两药中的任一药物。由于噻唑烷二酮类抗糖尿病药可引起体重增加和/或液体潴留，可能加重或导致心力衰竭，合用时应关注病情变化。03心力衰竭患者中的应用纽约心脏病学会（NYHA）心功能III级或IV级的充血性心力衰竭患者应谨慎使用。1.乐瑞卡说明书（2018年09月07日修订）仅限内部培训使用注意事项：体重增加(3/10)•在最长为14周的临床对照试验中，体重较基线增加≥7%的患者，在普瑞巴林组和安慰剂组分别为9%和2%。极少数患者（0.3%）因体重增加退出试验。010203对心血管系统的影响短期临床对照研究中，体重增加没有引起有重要临床意义的血压改变对心血管系统的长期影响未知影响因素与剂量和持续暴露时间有关与基线体重指数（BMI）、性别或年龄无关与糖尿病的相关性在糖尿病患者中进行的长期开放性临床对照试验显示，服用本品与血糖失控无关1.乐瑞卡说明书（2018年09月07日修订）仅限内部培训使用注意事项：眼科影响和PR间期延长(4/10)眼科影响患者出现视觉改变，应通知医生如果视觉失调持续存在，应考虑进一步评估已经定期进行眼科检查的患者应增加检查频率停用后这些视觉症状可能会改善或消失PR间期延长剂量≥300mg/日时PR间期平均延长3-6毫秒该变化不增加PR间期延长超过基线25%的风险，不增加PR间期超过200毫秒的患者比例，不增加Ⅱ、Ⅲ度房室传导阻滞风险亚组分析未发现PR间期延长的风险增加1.乐瑞卡说明书（2018年09月07日修订）仅限内部培训使用注意事项：肌酸激酶升高(5/10)•普瑞巴林组和安慰剂组肌酸激酶最高值与基线的平均差值分别为60U/L和28U/L•肌酸激酶值超过正常上限至少3倍的患者比例在普瑞巴林组和安慰剂组分别为1.5%和0.7%•上市前临床试验中，普瑞巴林组有三例患者报告出现横纹肌溶解事件。由于这些病例存在可能导致或促成肌病事件的因素，这些肌病事件与本品的关系并不明确1.出现难以解释的肌肉疼痛、触痛或无力，特别是伴有全身不适或发热时，应迅速报告！2.如疑似或确诊为肌病或肌酸激酶显著升