新制剂与仿制药品的生物等效性试验设计与要求-顾景凯111121

新制剂与仿制药品的生物等效性试验设计与要求吉林大学药物代谢研究中心吉林大学白求恩第一医院临床药理中心E-mail:[e-mail]或[e-mail]:0431-85155381/8878210013504303893长春市前进大街2699号吉林大学生命科学楼345室，邮编：130012顾景凯等效性指导原则简介123几种常见制剂的BE评价仿制药的等效性试验主要内容2第一部分等效性指导原则简介应遵循SFDA《化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则》4指导原则的主要内容5生物利用度（Bioavailability,BA）BA是指药物或药物活性成分从制剂释放吸收进入全身循环的程度和速度(AUC,Cmax,Tmax)。BA反映药物活性成分到达体内循环的过程，是新药研究过程中选择最佳给药途径和确定用药方案(如给药剂量和给药间隔)的重要依据之一。绝对生物利用度和相对生物利用度6生物等效性（Bioequivalence,BE）BE是指药学等效制剂或可替换药物在相同试验条件下，服用相同剂量，其活性成分吸收程度和速度的差异无统计学意义。BE是以预先确定的等效标准和限度进行的比较，是保证含同一药物活性成分的不同制剂质量一致性的依据，是判断后研发产品是否可替代已上市药品使用的依据。020004000600080000510152025时间(h)浓度(ng/ml)参比受试磷霉素钙生物等效性试验7药学等效性≠生物等效性均为评价药品质量的指标药学等效药物存在的问题辅料、生产工艺不同会造成体内吸收行为改变生物等效可以判断药物在体内吸收速度和程度有无显著差异8药代动力学研究方法SFDA推荐的生物等效性研究方法9★测量不同时间点的生物样本中药物浓度，获得药物浓度-时间曲线（Concentration-Timecurve）；★得出药代动力学参数AUC、Cmax、Tmax等；通过统计学比较以上参数，判断两制剂是否生物等效。10药效动力学研究方法SFDA推荐的生物等效性研究方法在无可行的药代动力学研究方法建立生物等效性研究时，可以考虑用明确的可分级定量的人体药效学指标通过效应-时间曲线（Effect-Timecurve）与参比制剂比较来确定生物等效性。11通过以参比制剂为对照的临床比较试验，以综合的疗效终点指标来验证两制剂的等效性。临床比较试验方法SFDA推荐的生物等效性研究方法体外研究方法属于高溶解度，高渗透性，快速溶出的口服制剂可以采用体外溶出度比较研究的方法验证生物等效。生物样本分析方法的建立和确证实验设计与操作数据处理及统计分析结果的评价临床报告内容BE研究具体要求12BE实验设计与操作中的注意事项交叉设计采用2×2交叉、3×3交叉等设计受试者的选择选择男性健康受试者18～24例参比制剂原创药/主导产品给药剂量与临床单次用药剂量一致取样注意取样点的分布,要完整的药-时曲线13第二部分几种常见制剂的BE评价14在单次给药和多次给药达稳态两种条件下进行等效性评价口服缓（控）释制剂15参比制剂的选择由受试制剂决定仿制药：原创药/主导产品——缓（控）释制剂创新药：原创药/主导产品——普通制剂试验设计与参比制剂的选择有关16单次给药试验确认受试制剂的缓（控）释药代动力学特征17不同时间点生物样品药物浓度药代动力学参数:如AUC0→t、Cmax、Tmax、F值等体现缓（控）释特征的吸收速率常数Ka和平均滞留时间MRT等应提供的药物代谢动力学参数18参比制剂为缓（控）释制剂，若AUC、Cmax、Tmax均符合生物等效性统计学要求，可认定生物等效参比制剂为普通制剂，要求受试制剂AUC不低于参比的80%，且Cmax明显降低，Tmax明显延迟结果评价19多次给药试验多次连续用药达稳态时，药物的吸收程度、稳态血药浓度和波动情况20试验设计若参比为缓（控）释制剂连续服药达7个消除半衰期达稳态后参照单次给药采样时间点设计，测定末次给药完整血药浓度-时间曲线。若参比为普通制剂达稳态后，受试制剂选末次给药，参照单次给药采样时间点设计，计算各参数。而参比制剂仍按临床用法给药，按2次给药的药时曲线确定采样时间点，测得AUC是实际2次给药后的总和，稳态峰浓度、达峰时间及谷浓度可用2次给药的平均值。21多次给药达稳态的药-时曲线时间血药浓度Css-maxCss-minAUCssssavAUCC%100)(minmaxavSSCCCDF22受试/参比制剂不同时间点的血药浓度数据受试者末次给药前至少连续3次测定的谷浓度Cmin各受试者在血药浓度达稳态后末次给药的药-时曲线。稳态峰浓度Css-max、达峰时间Tmax及谷浓度Css-min的实测值。并计算末次剂量服药前与达τ时间点实测Css-min的平均值各受试者的稳态药时曲线下面积AUCss、平均稳态血药浓度Cav各受试者血药浓度波动度DFss蓄积因子R应提供的药物代谢动力学参数23结果评价参比制剂为缓（控）释，同单次给药试验的统计参比制剂为普通制剂，缓释制剂的波动系数应≤普通制剂才合理24异常情况的处理缓释制剂的波动系数普通制剂的情况25可能的原因制剂在处方筛选时预实验不足如未经初步动物或/及人体试验即确定处方，从而导致缓释制剂血药浓度的“不合理波动”客观存在、暂且称之为“合理波动”的情况由于受生物利用度及药物胃肠停留部位和停留时间的限制，药物的释放和吸收速度的降低值，往往低于预期理论值。26解决办法考察该品种Cmax和Cmin的变化及治疗窗和安全范围若以上条件未知–要进一步说明波动在临床上可接受–必要时更改处方–进行临床治疗学研究（至少100对病例的临床试验）若该品种的治疗窗和安全范围较宽，且有证据表明Cmax和Cmin的波动在其安全有效范围内，或药物的有效性、安全性主要与AUC相关，则可接受缓释制剂的波动系数普通制剂。27举例盐酸二甲双胍缓释片降血糖药物波动系数普通制剂申报单位需提供明确的证据,表明其产品血药浓度波动是否在临床安全有效剂量范围内metformin《波动系数在申报缓释制剂中的重要作用》中国临床药理学杂志28洛伐他汀缓释片降血脂药物体内活性代谢物－洛伐他汀酸等效性试验单次给药等效或偏低多次给药可能偏高做多次给药和临床研究Lovastatin举例29BE做还是不做？其他口服制剂30可溶颗粒、泡腾颗粒等口服固体制剂和糖浆剂、酊剂和口服溶液制剂，可不做BE口服混悬液、口服乳剂应进行BE研究31也要做BE？注射剂32改变体内分布代谢的特殊注射剂，脂质体、乳剂、微囊（球）等，其质量和活性成分的体内行为受处方和工艺的影响较大，引起药物在体内分布和消除的差异，这类制剂需要进行非临床研究和临床试验。33奥曲肽微球注射剂奥曲肽为人工合成的八肽环状化合物其微球缓释注射剂的生物等效性实验：（动物实验）与国外生产的注射液（静滴）比较与国外生产的缓释注射剂比较OHH3COHD-Phe–Cys–Phe–D-Trp–Lys–Thr–Cys–NH举例Octreotide340.02.04.06.08.00.01.02.03.04.05.06.0Time(h)Concentration(ng/ml)0.00.51.01.52.02.5020040060080010001200Time(h)Concentration(ng/ml)参比制剂受试制剂静脉滴注的药－时曲线（0-6h）受试和参比缓释注射剂的药-时曲线（0-1200h）35局部给药制剂36产生全身疗效制剂先进行动物局部刺激性和/或过敏性试验研究以被仿制药为参比制剂，以药代参数为指标进行人体生物等效性试验产生局部疗效制剂一般应进行动物局部刺激性和/或过敏性试验研究概述372003年3月FDA发布局部作用的鼻腔气雾剂和喷雾剂生物利用度及生物等效性研究的工业指导原则（草案）38BE研究：推荐以体外试验来证明与已上市药品等效局部作用的鼻腔气雾剂和喷雾剂的等效性评价（FDA标准）鼻腔吸入用溶液剂39若可以进行药物/药物成分血药浓度检测BE评价包括体外试验、验证局部作用的临床试验、以药代动力学方法进行的BE实验若无法检测药物/药物成分的血药浓度BE评价包括体外试验、验证局部作用的临床试验、以药效学方法或验证全身作用的临床试验方法进行的BE实验局部作用的鼻腔气雾剂和喷雾剂的等效性评价（FDA标准）鼻腔吸入用混悬剂40参考FDA要求，结合我国目前药品研发现状、法规要求及技术评价等因素综合考虑如吸入用混悬剂仅进行体外试验证尚不能充分证明与已上市品种的生物等效，则还需进行体内试验BE/临床研究来证实其与已上市药品生物等效SFDA规定局部起作用的鼻腔吸入用混悬剂41噻托溴铵喷雾剂噻托溴铵喷雾剂地塞米松可测定血药浓度的LOQ为0.5pgtiotropium举例42第三部分仿制药的等效性试验具有特殊性质的仿制药等效性试验的特殊设计FDA有关特殊药物的指导原则特殊药物开展等效性试验的参考性原则简介特殊药物等效性试验的指导原则发布于2007年5月草案“推荐”45半衰期长的药物平行还是交叉？SFDA双处理、双周期，两序列的交叉设计清洗期一般不应短于7个消除半衰期但有些药物或其活性代谢物半衰期很长，平行组设计进行，样本量增加48FDA首选：非重复、单次剂量的交叉试验不满足首选：平行设计采血时间点足够长，使药物能穿过胃肠道、完成吸收过程对于分布和消除中个体差异小的药物：AUC0-72hr对于分布和消除中个体差异大的药物：“截短”AUC需谨慎（提供证据）49FDA有关度他雄胺等效性试验的规定Note:Asanoption,duetotherelativelylonghalf-life,thefirmmaywishtoconductthesestudiesusingaparalleldesign.Asanadditionaloptionforeitherthecrossoverorparalleldesign,thefirmmaywishtotruncatetheAUCat72hours.——DraftGuidanceonDutasteride度他雄胺半衰期与男性年龄关系示意图010020030040020～49岁50～69岁70岁～年龄半衰期（ｈ）举例Dutasteride50阿仑膦酸钠——平行的实验设计第三代二膦酸盐类骨吸收抑制剂临床应用：绝经后妇女骨质疏松症恶性高钙血症变形性骨炎男性骨质疏松症消除半衰期超过10年举例A释放速率曲线050100150200250300350010203040阿仑膦酸钠的释放速率曲线Alendronate51测试：血还是尿？生物样本的选择SFDA生物样本（如全血、血浆、血清或尿液）反映药物从制剂中释放吸收到体循环中的动态过程原形或活性代谢物主要由尿排泄（大于给药剂量的70%），可以考虑尿药法测定不能反映药物吸收速度，误差因素较多，一般不提倡采用53阿仑膦酸钠——测定尿药浓度在人体中到达血流的药物，大约20～60%最终贮存于骨中，余下部分迅速从尿中排泄给药后24小时内，余留在体内的99%以上的阿仑膦酸钠集聚于骨中在72小时内大约50%的药物在尿中排泄静脉输注后6小时内血药浓度下降95%以上，12小时左右血药浓度已检测不到举例020040060080010001200010203040阿仑膦酸钠的累积排泄量曲线54呋喃妥英——测定尿药浓度硝基呋喃类抗菌药临床用于急慢性尿道炎30~40%原形药自尿排出有些药品可能因为尿药浓度太低而达不到治疗作用举例nitrofurantoin55测活性代谢物还是母体药？测试对象的选择选择代谢物的理由——一般的观点母药是无活性的前药母药的血浆浓度太低,由于没有适当敏感的测定方法,不能监测母药迅速代谢成有活性的代谢物母药与代谢物虽