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LOGO原料药国际注册程序及现场检查要求2012年原料药注册与生产现场检查培训班12.19北京2012年12月26日1.国内外原料药市场的发展趋势...................032.药品注册相关概念..................................063.药品国际注册程序..................................104.原料药生产现场检查要求.........................195.DMF及EDMF文件的区别.........................25目录返回目录1.国内外原料药发展趋势1.国内外原料药市场的发展趋势1.1药品市场增长预测■七个药品市场增长国为：巴西、俄罗斯、中国、印度、墨西哥、韩国和土耳其。药品市场增长七国2010年整体增长率为12-14%，今后5年为13-16%。■中国市场继续保持每年20%以上的市场增长，现在起到2013年，中国药品市场将为世界药品市场增长贡献21%。1.2向美欧市场供货的竞争■印度公司瞄准美欧市场■中国经常是印度供应链的一部分■为数不多的私营中国公司-落后于印度3-5年■越来越多的新印度公司尝试向美国客户销售更低成本的原料药和制剂产品美国客户利用印度的供货来从他们主要的制剂供应商那里获取更好价格，而且必须寻找更低成本的原料药以保持竞争力。■竞争结果导致：盈利受制于整个供应链，新进者占有很小的制剂市场份额，促进制剂外包返回目录1.国内外原料药市场的发展趋势1.3中国企业的应对策略■保持内供原料药或健全的采购合作关系■避免对原创药厂和带知识产权的仿制药厂的侵权■早做准备，在独家保护到期前7-10年■完善注册申报所需的技术包和支持数据，并回复来自不同市场药监机构的缺陷信■高效运行，内供原料药是克服或挑战专利的一个具备竞争力的选择，有利于首个申报/首个上市和解决复杂的技术问题，内供原料药可以降低成本■速度和低成本：低成本是仿制药业务模式的一个既定部分，高成本公司不具备竞争力，但是低成本公司不能仅依靠低成本参与竞争，仿制速度对仿制药市场是至关重要的返回目录返回目录2.药品注册相关概念2.药品注册相关概念2.1机构缩写及介绍1.EC：欧盟理事会（TheEuropeanCouncil）的缩写，即“部长会议”，由来自欧盟27个成员国的各国政府部长所组成的理事会，是欧盟的主要决策机构之一2.EU：欧洲理事会（CounciloftheEuropeanUnion）的缩写，即“首脑会议”，由欧盟27个成员国的国家元首或政府首脑与欧盟委员会主席共同参加的首脑会议，是欧盟事实上的最高决策机构、但不列入欧盟机构序列中3.EMA：欧洲药品局（EuropeanMedicinesAgency）的缩写，前身是欧洲药品评价署（EuropeanAgencyfortheEvaluationofMedicinalProducts简称EMEA）;是欧盟理事会下属的一个机构4.EDQM：欧洲药品质量指导委员会（EuropeanDirectorateforthequalityofmedicines）的缩写，是欧洲理事会的下属机构5.FDA：食品和药物管理局（FoodandDrugAdministration）的简称。有时也代表美国FDA，美国FDA是国际医疗审核权威机构，由美国国会即联邦政府授权，专门从事食品与药品管理的最高执法机关6.SFDA：国家食品药品监督管理局（Statefoodanddrugadministration）的缩写,是国务院综合监督食品、保健品、化妆品安全管理和主管药品监管的直属机构返回目录2.药品注册相关概念2.2文件或证书缩写及释义1.DMF：药物主文件（drugmasterfile）的缩写，它是反映药品生产和质量管理方面的一套完整的文件资料；根据不同国家和地区对注册程序的规定和DMF的编写要求不同，DMF大致分为两种，一种是欧洲共同体国家所要求的DMF（简写为EDMF或ASMF），一种是美国FDA所要求的。EDMF要求重点介绍产品的工艺质量控制、杂质和稳定性研究等方面的资料和数据；美国DMF被细分为五类，在EDMF基础上，尚需介绍生产厂的厂房、设施、人员、GMP管理、机构和职责等方面的内容2.MAA：药品上市许可申请，向欧洲药管局提交的药品上市许可申请，只针对制剂，不针对原料药3.MAH：药品上市许可证，由欧盟理事会（EC）发放，在欧盟各成员国均有效4.CEP：欧洲药典适用性证书（CertificationofSuitabilitytoMonographofEuropeanPharmacopoeia）的缩写，早期称COS；由欧洲理事会（EU）发放，CEP认证不仅被所有欧盟成员国所承认，而且被很多承认欧洲药典地位的国家所认可，如很多欧盟以外的欧洲国家、澳大利亚和中国。CEP证书能够替代EDMF文件用于药品上市申请和原料药来源的变更申请返回目录2.药品注册相关概念2.2文件或概念缩写及释义5.GMP认证：GMP是药品生产质量管理规范（GoodManufacturingPractice）的缩写；GMP认证是指由省食品药品监督管理局组织GMP评审专家对企业人员、培训、厂房设施、生产环境、卫生状况、物料管理、生产管理、质量管理、销售管理等企业涉及的所有环节进行检查，评定是否达到规范要求的过程。6.CGMP认证：CGMP是国际GMP规范（CurrentGoodManufacturingPractice）的缩写，是目前美欧日等国执行的GMP规范；CGMP规范并不等同于我国目前正在实行的GMP规范；目前我国正在实行的GMP更注重的是硬件设施的改造，而CGMP认证更注重的是软件建设；按照习惯，我们通常将欧盟对我国内企业的认证称为COS认证（现在称CEP认证），将美国对我国内企业的认证称为FDA认证。返回目录返回目录3.药品国际注册程序3.药品国际注册程序3.1国内外药品注册方式■中国：由药品生产企业提出申请，原料药和制剂独立申报，分别获得产品批准文号；通过认证将获得GMP证书。■欧盟：EDMF文件递交程序：原料药从属于制剂申报，原料药和制剂可以是不同的企业，通过批准后获取一个注册登记号，没有证书。CEP认证程序：原料药的另一种申报方式，目的是为了方便和简化异国之间的交流，保证原料药质量符合最新的欧洲药典要求，申请通过认证后发给CEP证书。■美国：原料药从属于制剂申报，国外原料药要进入美国需通过美国代理机构向FDA申请，通过FDA认证后厂家会获得一份检查报告，在此报告中会提及该企业申请注册的品种符合GMP标题21联邦法规。3.2药品国际注册的定义：药品国际注册是指药品出口到国外时必须获得进口国的许可，即获得许可证，按照进口国对进口药品注册等级管理办法编制相关文件，提出申请，递交资料，获得许可证的过程。返回目录返回目录3.3药品国际注册的分类：1.按区域分：■美国注册（简称FDA注册）；■欧洲药典委员会注册（即CEP）；■出口到欧洲的某个国家（即EDMF）；■世界上其它国家的注册（如在印度，日本，南非，俄罗斯等国的注册）。2.按类别分：■申请FDA注册；■申请CEP认证；■申请EDMF号.3)按注册药品的使用对象分：■人用药注册，即DMF注册;■兽用药注册，即VMF注册.3.药品国际注册程序返回目录3.4药品进入欧美的注册流程：1.原料药申请FDA注册的基本流程■编写CTD(CommonTechnicalDocument，即通用技术文件)格式DMF文件；通过一个美国代理(商)，明确其责任，并在药品注册事务上与FDA联系，向FDA递交DMF文件，递交DMF无需任何费用；■FDA收到DMF后，立即进行格式审查，如果没有问题，会马上给出一个DMF号；■制剂用户上市申请引用原料药的DMF；■原料药厂家提供3批符合客户标准，商业生产的样品；■制剂用户进行制剂稳定性实验，6个月证明符合要求；■制剂用户向FDA申请对原料药厂家进行检查；■FDA检查前DMF缺陷信的整改;■DMF文件递交后，原料药厂家按ICHQ7A原料药的GMP指导原则的要求对工厂进行整改和培训；3.药品国际注册程序3.药品国际注册程序3.4药品进入欧美的注册流程：1.原料药申请FDA注册的基本流程（续）■FDA派官员到原料药生产厂家，按Q7A指南对照已上报的DMF文件，对申请产品进行检查。FDA官员在现场检查的基础上出具书面意见给生产厂家，并向FDA报告检查结果；■FDA审核批准后将审核结果通知生产厂家，并输入美国海关的管理系统，该原料药即获准可以进入美国市场；■根据用户订单，可能需要用户审计，该产品销往美国市场；■原料药生产厂家每年向FDA递交一份DMF年度修订报告；一般每2-3年可能要接受一次复查。★FDA管制要求FDA要求所有的外国厂商（化妆品除外）在进入美国市场以前进行生产设施及产品注册，以便于FDA对产品的全称跟踪与监控。FDA是一执法机构而非服务机构。返回目录3.药品国际注册程序3.4药品进入欧美的注册流程：2.原料药申请CEP注册的基本流程■按CTD格式编写EDMF文件；■将申请表和申请文件递交给欧洲药品质量指导委员会(EDQM)，并缴纳审查费3000欧元；■按指定方式向EDQM认证秘书处寄送2批足够量的(一般为10克左右)具有商业代表性的样品进行全检；■认证秘书处核实收到的申报文件的完整性后，于八天内寄出收函通知。并在4个月内指定主评审专家和助理对文件进行审阅；■若通过审核的话，秘书处于第5个月内作出结论并颁发CEP证书；■CEP证书有效期为5年，有效期满前6个月应进行更新；■若EDQM认为必要时，将会通知厂家接受GMP现场检查，厂家需支付检查费用5000欧元。■完成一个CEP认证过程大约需要两年时间，最快也要一年半，其中编写CEP文件大约需6~9个月的时间。返回目录3.药品国际注册程序3.4药品进入欧美的注册流程：2.原料药申请CEP注册的基本流程★CEP证书的效力CEP的目的是为了方便和简化异国之间的交流，保证原料药的质量符合最新的欧洲药典要求。申请人只要获得了CEP证书，就只需向欧洲客户出示并提供证书复印件，欧洲客户即可凭此证书复印件向欧洲药管当局申请上市，并可在35个欧洲药典委员会成员国中的任一国上市。★CEP证书的适用范围■本程序使用于已被欧洲药典委员会采纳了其专论（总论和/或指定的个论）的原料药：■制造或萃取的有机或无机物质（活性物质的或赋形剂）；■发酵制造的间接基因产品，是微生物的代谢物；■有动物疯牛病（TSE）因子传播风险的产品；■此程序不适用于直接基因产品（蛋白质），从人体组织，疫苗获得的产品及血液产品和预备品。返回目录3.药品国际注册程序3.4药品进入欧美的注册流程：3.原料药申请EDMF号的基本流程■根据欧洲药物管理档案程序的要求，EDMF只能在递交制剂药品上市许可申请时递交。■递交的EDMF包括两个部分：申请者部分(AP，即公开部分)和限制部分(RP，即保密部分)，2003年7月1日之前称为OpenPart(OP,即公开部分)和ClosedPart(CP，即保密部分)；■将EDMF的公开部分和保密部分组成一个完整的副本由原料药生产厂家直接寄给某欧洲国家的相关评审机构；■EDMF公开部分的另一个副本由原料药厂家提前寄给制剂药品上市申请人，申请人将此公开部分作为他们制剂上市许可申请文件的一部分；■当该相关评审机构评阅并证明所递交的EDMF号申请文件有效性后，向申请人给出EDMF号(即ReferenceNo.);■当该药品制剂在该国上市许可后，原料药生产厂家就可以将其产品出口到该欧洲国家。返回目录3.药品国际注册程序3.4药品进入欧美的注册流程：4.CEP程序与EDMF程序的比较■相同点a.支持性材料，制剂药上市申请(MAA)b.证明原料药质量c.持有人可以生产商、贸易商或代理商d.符合CGMP要求、ICHQ7■不同点a.适用品种：CEP程序只适用于Ph.Eur收载的原料药；EDMF程序适合所有原料药b.信息查询：CEP程序有证书，信息可以网上查询；