新型抗肿瘤药物的研究进展

抗肿瘤药物的研究新进展佚名分享|收藏摘要综述和分析了抗肿瘤药物近年来的新进展，包括细胞毒性抗肿瘤药物、以细胞信号转导分子为靶点的抗肿瘤药物、新生血管生成抑制剂、耐药逆转剂、反义药物、端粒酶抑制剂等。关键词抗肿瘤药物；细胞毒性；拓扑异构酶；酪氨酸激酶；法尼基转移酶；血管生成；端粒酶ABSTRACTRecentdevelopmentsandapproachesinanti-tumordrugwerereviewedandanalysedinthismanuscript,includingnewagentsoftraditionalcytotoxity,proteintyrosinekinaseinhibitors,farnesyltransferaseinhibitors,tumorangiogenesisinhibitors,resistancereversalagents,antisenseoligodeoxyribonucleotides,telomeraseinhibitorsandsoforth.KEYWORDSAnti-tumordrug;Cytotoxicity;Topoisomerase;Tyosinekinase;Farnesyltransferase;Angiogenesis;Telomerase近几年来，肿瘤化疗取得了相当的进步，肿瘤患者生存时间明显延长，特别是对白血病、恶性淋巴瘤等的治疗有了突破，但对危害人类生命健康最严重的、占恶性肿瘤90%以上的实体瘤的治疗未能达到满意的效果。药学家和肿瘤学家越来越深刻地认识到：要提高肿瘤治疗的疗效，必须从肿瘤发生发展的机制着手，才能取得新的突破性进展。近年来，分子肿瘤学、分子药理学的发展使肿瘤本质正在逐步阐明；大规模快速筛选、组合化学、基因工程等先进技术的发明和应用加速了药物开发进程；抗肿瘤药物的研究与开发已进入一个崭新的时代。当今抗肿瘤药物的发展战略有以下几点：①以占恶性肿瘤90%以上的实体瘤为主攻对象；②从天然产物中寻找活性成分；③针对肿瘤发生发展的机制，寻找新的分子作用(酶、受体、基因)靶点；④大规模快速筛选(High-throughputscreening);⑤新技术的导入和应用：组合化学、结构生物学、计算机辅助设计、基因工程、DNA芯片、药物基因组学(功能基因组学与药理学结合)等。抗肿瘤药物正从传统的细胞毒性药物，向针对机制的多环节作用的新型抗肿瘤药物发展,目前国内外关注的抗肿瘤作用的新靶点和相应的新型抗肿瘤剂或手段有：①以细胞信号转导分子为靶点：包括蛋白酪氨酸激酶抑制剂、法尼基转移酶抑制剂、MAPK信号转导通路抑制剂、细胞周期调控剂；②以新生血管为靶点：新生血管生成抑制剂；③减少癌细胞脱落、粘附和基底膜降解：抗转移药；④以端粒酶为靶点：端粒酶抑制剂；⑤针对肿瘤细胞耐药性：耐药逆转剂；⑥促进恶性细胞向成熟分化：分化诱导剂；⑦特异性杀伤癌细胞：(抗体或毒素)导向治疗；⑧增强放疗和化疗的疗效：肿瘤治疗增敏剂；⑨提高或调节机体免疫功能：生物反应调节剂；⑩针对癌基因和抑癌基因：基因治疗——导入野生型抑癌基因、自杀基因、抗耐药基因及反义寡核苷酸、肿瘤基因工程瘤菌。本文将就其中一些热点领域及其最新进展作一简述。1新的细胞毒类抗肿瘤药目前或在相当一段时期内，传统细胞毒性药物仍将是肿瘤药物治疗的主体。细胞毒性药物的主要缺陷是对实体瘤疗效差，不良反应大，易产生耐药性。因此，细胞毒性药物的发展战略是：①针对实体瘤，改进筛选方法，提高筛选效率；②重视从天然产物(植物、海洋生物等)中寻找新的化学结构；③针对关键靶点如拓扑异构酶(TOPO)、微管系统(microtubulesystem)、胸腺嘧啶脱氧核苷酸合成酶(TS)、DNA聚合酶(DNApolymerase)、DNA引物酶(DNAprimase)等，提高选择性；④克服耐药性。近10年来，细胞毒性抗肿瘤药物的研究和开发有了显著的进展［1］，美国国家癌症研究所（NCI）与制药公司和科研机构合作，现有一批前景良好的新化合物正在临床前和临床I期研究阶段［2］，见表1。表1NCI正在研究中的细胞毒类抗肿瘤新物质化合物性质或作用机制体内有效移植瘤研究阶段合作研究机构PX-52-1(NSC607097)DNA嵌入型的TOPOI和II抑制剂人乳腺癌、黑色素瘤、胃癌、肠癌临床I期日本协和发酵RebeccamycinAnalogue(NSC655649)DNA嵌入型的TOPOI和II抑制剂小鼠白血病、黑色素瘤等临床I期BristolMyersSquibbPenclomedine(NSC338720)烷化剂前药，DNA合成抑制剂人和小鼠乳腺癌、颅内异位移植瘤临床I期BenVenueLab.O6Benzylguanine(NSC638037)O6苄基鸟嘌呤O6烷化鸟嘌呤-DNA-烷化基转移酶抑制剂人结肠癌、胶质瘤、髓母细胞瘤临床I期(BCNU联用)Bezelesin(NSC615291)烷化剂前药，DNA合成抑制剂人肾癌、结肠癌、肺癌、乳腺癌临床I期PharmaciaUpjohnSarCNU(NSC364432)肌氨酸亚硝脲烷化剂，DNA合成抑制剂人胶质瘤、结肠癌临床前Dolastatin-10(NSC376128)抑制微管聚合人乳腺癌、非小细胞性肺癌临床I期KnollPhizoxin(NSC332598)抑制微管聚合临床I期日本藤泽506U78(NSC686673)甲氧阿糖鸟嘌呤干扰鸟嘌呤代谢，使阿糖三磷酸鸟嘌呤在细胞内堆积白血病、T细胞淋巴瘤临床I-II期GlaxoWellcome5-Ethynyluracil(NSC687296)乙炔尿嘧啶双氢嘧啶脱氢酶抑制剂单用无活性，联用增强5-Fu活性，减轻毒性临床II期GlaxoWellcomeODCC(β-L-dioxolane-cytidine,NSC668281)打断DNA链人肝癌、前列腺癌临床前KPN5500(NSC650426)不清人胃癌、结肠癌、临床I日本麒麟食道癌、肺癌、乳腺癌期下面介绍一些已投入临床使用或临床II，III期试验取得较理想效果的抗肿瘤新药。1.1拓扑异构酶抑制剂真核细胞DNA的拓扑结构由两类关键酶TOPOⅠ和TOPOⅡ调节，这两类酶在DNA复制、转录、重组，以及在形成正确的染色体结构、染色体分离、浓缩中发挥重要作用。TOPOI抑制剂主要为喜树碱类化合物，近年发展了2个新的喜树碱类药物，即拓扑特肯（topotecan）［3］和依莲洛特肯（irinotecan）［4,5］,临床上主要对卵巢癌、小细胞和非小细胞性肺癌、宫颈癌、结直肠癌、前列腺癌等疗效较好，其他TOPOI抑制剂还有9A-Camptothecin,Campotosar,DX-8951等。由于TOPOI与DNA片断的共价结合及非共价复合物的三维晶体结构已于最近阐明［6,7］，新TOPOI抑制剂的寻找又成为热点，发展喜树碱类药物的口服制剂以提高治疗指数也显得越来越重要［1］。TOPOⅡ抑制剂种类较多，近年来临床上疗效较好的有DNA嵌入型的阿霉素衍生物去甲柔红霉素(idarubicin)、吡喃阿霉素(pirarubicin)和非DNA嵌入型的鬼臼毒素类药物鬼臼噻吩甙(teniposid,VM-26)等。原有抑制剂的改造又发现了一批新的TOPOⅡ抑制剂，如蒽环类抗生素MX2，AD32，AD198，AD312，吡啶并咔唑衍生物S16020-2［8～10］都进入了临床研究阶段。中国科学院上海药物研究所最近从药用植物红根草中提取到有效成分，经修饰后得到一个全新的抗肿瘤化合物沙尔威辛(salvicine)［11，12］，也是TOPOⅡ抑制剂，体内外实验显示其对肺癌、胃癌等疗效明显，现已完成临床前研究工作。1.2微管蛋白活性抑制剂研究表明，有大量的天然和合成化合物能干扰微管蛋白的功能。它们主要是与微管作用，抑制微管聚合，使纺锤体无法形成，从而使细胞分裂停止在有丝分裂中期；或是促进微管聚合、抑制微管解聚而抑制细胞分裂。微管蛋白活性抑制剂是最有效的抗肿瘤药物之一。紫杉醇类药物是近年来发现的新作用机制的细胞毒类抗肿瘤药物［1］，紫杉醇及其衍生物紫杉特尔（docetaxel）能促使微管蛋白迅速聚集成微管，并结合到微管上抑制微管的解聚，从而使细胞有丝分裂中止。临床上对卵巢癌、乳腺癌、非小细胞性肺癌、头颈部恶性肿瘤等有显著的疗效［13～18］。由于紫杉醇的溶解度很差，不良反应大和耐药性的产生，许多研究机构正在探寻新的紫杉醇衍生物［19］，并开发缓释等紫杉醇新剂型。1.3其他胸腺嘧啶脱氧核苷酸合成酶(TS)把单磷酸脱氧尿嘧啶(dUMP)转换成单磷酸胸腺嘧啶(TMP)，是DNA合成过程中的关键酶之一。近年来发展了一系列新的TS特异性抑制剂［20,21］，其中最著名的是raltitrexed(Tomudex)。Raltitrexed是水溶性的TS特异性抑制剂，不影响RNA合成等其他细胞内生命活动，因而不良反应较小［22,23］。临床试验中单药或与其他抗癌药（如5-FU，CPT-11，oxaliplatin）及放射线治疗联用，对头颈部恶性肿瘤、前列腺癌、肺癌、结直肠癌、胃癌、软组织肉瘤、白血病等有较理想的疗效［23］。第三代铂类抗癌药物奥沙利铂(oxaliplatin)和萘达铂(nedaplatin)在临床试验中取得了良好的反响。一项国际多中心临床III期试验表明奥沙利铂与5-FU联合应用，对大肠癌的总缓解率超过50%［24］。目前，奥沙利铂已被认为是治疗晚期大肠癌的一线药，与TOPOI和TS抑制剂的联合化疗试验正在美国、欧洲、中国等地进行中。萘达铂的肾脏毒性较小，临床II期试验表明其对肺癌、头颈部恶性肿瘤、睾丸和女性生殖系统肿瘤有明显的疗效［25］。2以细胞信号转导分子为靶点的抗肿瘤药物细胞的活性受外部信号控制，外部信号转导到细胞内部引起细胞内的一系列反应，这一过程称为信号转导。信号转导包括多种细胞内途径，最经典的为丝裂原活化的蛋白激酶(MAPK)信号转导通路，在肿瘤生长、转移过程中起重要作用的一些生长因子及其受体都是通过MAPK信号转导通路起作用的。细胞信号转导异常，导致恶性肿瘤快速增殖、无限生长。针对MAPK信号转导通路的各个环节研究MAPK通路特异性抑制剂［26］，从理论上讲可以从根本上防治恶性肿瘤，现介绍2类研究最活跃、进展较快的细胞信号转导过程中关键酶的抑制剂。2.1蛋白酪氨酸激酶（PTK）抑制剂PTK是一组酶系，能催化ATP上的磷酸基转移到许多重要的蛋白质的酪氨酸残基上，使其残基磷酸化，从而激活各种底物酶，通过一系列反应影响细胞的生长、增殖和分化。真核细胞的生长因子如EGF，PDGF，胰岛素的受体和许多癌基因的表达产物都具有PTK活性。多数肿瘤细胞PTK活性异常升高，因此PTK是一个非常重要和有价值的抗肿瘤靶点［27］。目前PTK抑制剂主要有黄酮类、肉桂酰胺类、苯乙烯类、芪和苯胺类、二底物型抑制剂、吡哆嘧啶类、吡哆并喹唑啉和联硒双吲哚类等。来源于天然产物的有三羟异黄酮，erbstatin，lavendustinA，herbimycinA等；其中，erbstatin是PTK的双底物竞争性抑制剂,herbimycinA则是一种不可逆的共价抑制剂；这种奇特的作用方式将为发展新型PTK抑制剂提供思路。合成的PTK抑制剂有tyrphostin,它是基于erbstatin和酪氨酸的结构设计的，随后又发展了多种结构各异的抑制剂。迄今为止，已证明许多PTK抑制剂有抗癌活性，部分可诱导白血病细胞分化；PTK抑制剂与其他抗癌药物合用治疗癌症也取得了一些可喜的成果。小分子肽类受体酪氨酸激酶(RTK)抑制剂的研究已取得显著的进展［28］，如具有RTK活性的表皮生长因子(EGF)受体小分子肽类抑制剂PD158780,PD169540,CL-387785,ZD1839,CP-358744,CGP59326,CGP59326-A等在体内外试验中显示出很强的抗肿瘤活性，已准备进入临床试验；具有RTK活性的血小板源性生长因子(PDGF)受体小分子肽类抑制剂PD