浅析肝素诱导性血小板减少症

浅析HIT：心外科术后隐性杀手华中科技大学附属协和医院心血管外科史嘉玮2012年6月我们的监护室患儿男性，1岁8月，体重9kg诊断：复杂先心病，室间隔缺损型肺动脉闭锁、动脉导管未闭停机后低心排，经手术切口行右房-主动脉ECMO辅助，延迟关胸。第13d脱离ECMO，辅助290hICU内输注血制品、腹膜透析、抗感染、强心、利尿、营养支持，第41天转出第62天出院。血小板05010015020025012345678910111213HIT释义英译汉——vt.&vi.打，打击；碰撞vt.击（球）；（在精神上）打击（某人）；猜中；迎合n.打，打击；碰撞；（演出等）成功；批评，讽刺vi.（风暴、疾病等）袭击；抨击；（偶然）碰上；（突然）想到（与on，upon连用）Heparin-InducedThrombocytopenia肝素诱导血小板减少症肝素抗凝治疗过程中，血小板计数较基础值下降50%或绝对值低于150×109/L，停用肝素后血小板计数恢复正常专业术语——肝素诱导血小板减少症多见于肝素治疗第5-14天，血小板计数相对值下降50％或绝对值降至50-80×109/L，停药后4-14天恢复正常。主要危害并非出血，而是血栓栓塞。若合并血栓形成，称作肝素诱导血小板减少症伴血栓形成（heparin-inducedthrombocytopeniaandthrombosis，HITT），可致深静脉血栓形成、肺栓塞、肢体坏疽、急性心梗、脑卒中等致命性并发症。与免疫相关药物副反应，产生针对血小板因子（PF）-4和肝素复合物的抗体，可视作医源性损害之一。U.S.EstimatedCausesofAccidentalDeaths020000400006000080000100000AirplanesCarsMedicalErrors〈100040,00090,000Deathsperyear4025201001020304050HeparinInsulinAntibioticsNarcoticsMedicalerrorspercent流行病学既往认为罕见，容易被忽视，确诊有难度，但实际发生率并非很低，除停用肝素外尚无特异性治疗。国内暂无流行病学调查，国外最早1970年报道，1990年后呈上升趋势。肝素治疗人群HIT发病率0.5-5%，病死率可达30%。美国每年约1200万人（1/3住院患者）因心血管手术；动静脉留置管、SwanGanz导管、PCI或IABP或ECMO；防治深静脉血栓、肺栓塞、急性冠脉综合症等行肝素治疗，约36万人罹患HIT，12万人伴血栓症，3.6万人死亡。NEnglJMed1995;332:1330-5Blood2005;111(20):2671-83流行病学实际发生率——应用牛肝素猪肝素应用普通肝素低分子量肝素磺达肝癸钠（fondaparinux）静脉注射皮下注射外科内科产科使用剂量大且长者更多见（第5d始，第10-14d为高峰）病重（如败血症）、高龄患者多见黑人白人，女性男性AnnuRevMed2010;61:77-90普通肝素UFH1916年Mclean首先从肝脏发现而得名。人或动物体内一种天然抗凝物质，由肝、肺、肠粘膜、网状内皮系统等肥大细胞分泌。主要从牛肺（肝素钙）或猪小肠黏膜（肝素钠）提取。异质性物质，平均相对分子质量约15,000。由氨基葡聚糖、葡萄糖醛酸、硫酸等聚合的酸性黏多糖。体内最强的有机酸，带较强负电荷。当静脉或动脉血栓形成时需迅速抗凝，仍是首选。普通肝素UFH主要通过与抗凝血酶ATⅢ结合，形成ATⅢ-肝素复合物，加强AT反应1000倍，抑制FⅡaFⅩa（共同通路），抑制ⅨaⅪaⅫa（内源途径）。由于全身抗凝起效迅速、容易被鱼精蛋白拮抗、ACT监测方便、ACT延长与肝素剂量呈线性关系等，故UFH适合心脏外科体外循环。ACT、APTT及TT是监测肝素效果主要指标。主要副作用自发性出血、血小板减少。低分子量肝素LWMH提取UFH小分子部分，平均分子质量约5,000。很少与血小板结合，对因子Ⅹa抑制比对Ⅱa强3-5倍，生物利用度达100％，皮下注射t1/2长达4-7h，故副作用较UFH小。WHO规定LMWH抗Ⅹa/抗Ⅱa活性比值2.5。由于抑制凝血酶活性不如UFH、难以监测、不能鱼精蛋白拮抗等，故LWMH不适合体外循环。HIT发病机制凝血级联反应肝素作用机制EurHeartJ1998;Suppl19:8NEnglJMed1996;334:724HIT发病机制血小板活化脱α颗粒，PF-4被释放入血与肝素结合，构象改变形成抗原，以T细胞依赖方式诱导抗PF-4/肝素抗体（又称HIT抗体）（80％为IgG）。PF-4/肝素-抗体免疫复合物与邻近血小板FcγIIa受体结合，导致更多血小板活化、聚集，更多PF-4和促凝促炎微颗粒（如血清素、组胺、血小板生长因子及Ca2+）释放，凝血酶大量产生。此过程周而复始，一方面使血小板数量急剧下降，另方面导致矛盾性血栓形成。PF-4/肝素-抗体免疫复合物还损伤、活化内皮细胞，并作用单核细胞，释放组织因子，增加血栓形成风险。PF-4本身减弱肝素抗凝作用致高凝。AnnThoracSurg2003;76:2121-31HIT发病机制血小板减少原因：活化血小板寿命缩短；血小板聚集形成血栓时被消耗；聚集血小板结合内皮细胞、白细胞后被清除。心脏手术后25-51％HIT抗体，只有1-2%临床HIT（血小板减少合并或不合并血栓形成），再次手术和心脏移植发生率提高。发病与高浓度PF-4﹑高滴度IgG、血小板Fc受体密度和多型性增高等相关。非免疫可诱发免疫反应，HIT抗体活动期达50天，抗原存在期达85天。HIT临床特点血清HIT抗体阳性者分型——①隐性HIT：产生HIT抗体，但无血小板减少症。②HIT：产生HIT抗体，同时伴有血小板减少症。③HITT：产生HIT抗体，同时伴有血小板减少症和血栓栓塞症，即HITT。HITTHIT隐性HITHIT临床特点临床分为两型——Ⅰ型最常见，非免疫介导，主要在初次UFH后1-3天，由大剂量肝素引起血小板、纤维蛋白原结合，表现为血小板计数一过性轻微减少。可自行恢复（3天内），预后较好。Ⅱ型属于自身免疫反应，多发生在肝素治疗后5-14天，表现为明显血小板减少（＜100×109/L），持续时间较长，可引起四肢血管闭塞或动静脉血栓栓塞，预后较差。血小板计数进行性下降往往首发症状，常见于应用肝素5天后，停药5-7天以上恢复正常。动脉栓塞常见于脑、外周动脉或留置导管，导致卒中、四肢或器官缺血和梗死。静脉血栓形成更常见，多见下肢深静脉、肺动脉，可因坏疽截肢。10-20％肝素注射部位痛性红斑、硬结或皮肤坏死。2-3％HIT出血性肾上腺坏死。Ⅰ型HITⅡ型HIT发生频率10-20％2-30％发生时间1-4d（大剂量肝素）4-14d（各剂量各途径）血小板计数100-150×109/L50-80×109/L抗体存在否是血栓形成无30-80%出血表现无罕见处理原则观察停肝素，选择其他抗凝药物替代HIT临床特点特殊类型——速发型指近期肝素接触史并HIT抗体阳性者（约25％），再次肝素治疗后24h内（甚至数小时数分钟），血小板计数急剧下降。可在UFH静脉注射2-30min或皮下注射2h后，发热寒战、低血压和/或心动过速、肺高压、头痛、腹泻等急性全身反应。迟发型指停用肝素后数天或3周以上，血小板计数中度下降。患者可能已出院，因为血栓症返院。自发型指临床症状和血清学均提示，但无明显肝素接触史。疑诊症状——轻至中度血小板减少，通常合并血栓形成肾上腺出血性坏死（2-3％）华法林诱导静脉栓塞性下肢坏疽静脉注射肝素5-30min后发热、寒战、潮红、一过性健忘等肝素注射部位皮损（10-20％）既往3月内肝素治疗者出现血小板计数迅速下降肝素治疗5天出现血小板计数下降50%，即使绝对值150x109/LHIT实验室检查血小板计数监测（先测基础血小板计数，应用肝素24h内测1次；若30min内急性全身反应或呼吸循环神经等症状，测血小板计数与基础值比较；UFH期间隔日测1次直至停用；预防剂量UFH、LMWH、由UFH换LMWH、UFH冲洗留置管时，每2-3d测1次）功能性测试：①肝素诱导血小板聚集试验（heparin-inducedplateletaggregation,HIPA）较简单，敏感性特异性均不足；②5-羟色胺释放试验（serotoninreleaseassay,SRA）敏感度90-98%特异度达95%，被视为“金标准”。免疫学检测：ELISA和PaGIA法检测HIT抗体IgGIgAIgM，敏感度97-100％特异度74-86％，对心脏手术者阴性预测率95％。MayoClinProc2005;80:988-90.EurJCardiothoracSurg2005;27:138-49.HIT诊断①接受肝素治疗时，血小板150×109/L；②停用肝素后，血小板计数恢复正常；③并发血栓栓塞性疾病；④结合HIT抗体检测；⑤除外其他导致血小板减少原因HIT诊断2分1分0分血小板减少thrombocytopenia相对值降低50%或绝对值下降20-100×109/L相对值降低30-50%或绝对值下降10-19×109/L相对值降低30%或绝对值下降10×109/L肝素治疗与血小板减少的时间差timing5-10d或≤1d（在过去30d内接触过肝素）10d或≤1d（在过去30-100d内接触过肝素）≤1d但无近期肝素接触史）血栓形成thrombosis新发血栓、皮肤坏疽、静注后急性全身反应血栓再发或加重，非坏死性皮肤损伤、可疑血栓无血栓形成其他致血小板减少原因othercauses无疑诊确定4T评分系统6-8分高度可能；4-5分中度可能；0-3分低度可能HIT鉴别诊断假性血小板减少（如血液稀释）血小板生成减少（如骨髓抑制）血小板破坏增加（如抗磷脂综合症、VAD及其他药物诱导性血小板减少、弥散性血管内凝血、血栓性血小板减少性紫癜、输血后紫癜）HIT治疗高度警惕，早诊早治停用UFH和LMWH，避免一切潜在肝素来源抗血小板聚集，应用凝血酶直接抑制剂（DTI）和抗Xa制剂以降低血栓形成风险不提倡输注血小板，避免早期使用华法林对单纯血小板减少者，治疗至血小板计数恢复后2-4周；对血栓形成者则持续3-6月HIT治疗目前推荐替代药物——来匹卢定Lepirudin（重组水蛭素）（证据1C）阿加曲班Argatroban（证据1C）比伐卢定Bivalirudin（证据2C）磺达肝癸钠Fondapafinux（证据2C）达那肝素Danaparoid（证据1B）阿加曲班（argatroban）——DTI代表性药物。竞争性、可逆性地结合凝血酶催化部位使灭活，使纤维蛋白原不能与凝血酶结合而抑制凝血，不依赖体内AT水平，抑制血小板聚集却不影响生成。20ml/100mg/支，推荐剂量2μg/kg·min静注，目标APTT延长至基线1.5-3.0倍。美国FDA批准用于预防、治疗HIT和HITT。为降低出血风险，主张降低剂量并监测APTT。CanJHospPharm2009;62:290-7维生素K拮抗剂（VKA）——VKA应用初期，蛋白C、蛋白S下降易致一过性高凝状态，若诊断HIT应停用且VitK5-10mg拮抗。HIT血小板明显下降阶段不能应用VKA。DTI治疗后血小板上升150×109/L，可加口服华法林，但首剂不加量。同时满足以下条件方可停DTI单用VKA：①血小板计数恢复正常并达平台期；②INR达标后48h；③DTI等与华法林重叠最少5d。总抗凝时间最少2-3月。HIT治疗对重症HITT者血浆置换——①去除血循环免疫复合物（PF-4/肝素-抗体）、HIT抗体及血小板促聚集凝血因子，很快停止血栓形成；②立即发挥作用，代偿应用非肝素抗凝