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新版GMP对制药企业生产管理的影响吴军国家食品药品监督管理局培训中心2011年3月2日主要内容第一部分：新GMP修订思路第二部分：新版“新”与“旧”第三部分：新版GMP对制药企业的影响分析23第一部分：新GMP修订思路GMP修订的背景药品监督管理的严峻形势国内制药工业技术的发展发展药品生产企业自身发展的需求国际经济一体化与技术壁垒4目前中国制药生产质量管理工作遇到的问题？实施GMP仅停留在表面上企业领导不重视GMP工作，把认证当作一种形式，通过认证之后万事大吉。GMP认证时制定的文件、制度形同虚设，认证后束之高阁。新瓶装旧酒，现代化的厂房，原始的管理方式。不重视人才，通过认证后人才流失严重。重认证、轻管理；重硬件、轻软件；重效益、轻人才。培训工作不能深入开展不重视培训工作，企业人员素质得不到提高。每年培训计划相同，缺乏针对性。新法律、法规得不到及时培训。工艺改进、设备更新不能进行有效培训。新员工及员工岗位调整后不进行培训。岗位专业知识不能进行深入培训。5目前中国制药生产质量管理工作遇到的问题？厂房设计缺乏系统考虑建筑没有系统的分区与使用；建筑物内物流搬运缺乏系统考虑；库房与生产区域分离设置；库房／公用系统分散设置；生产区辅助区域的设置缺乏与工艺生产的配套；单一生产线布置成为目前工厂设计的主流与趋势。厂房、设施不能有效维护建筑物的损坏、破裂、脱落不能及时修复。设备不按规定清洁、保养，损坏不进行维修。设备锈腐、防温层脱落不进行处理，管道、阀门泄露不及时修复。高效过滤器、回风口损坏、堵塞不及时更换。6目前中国制药生产质量管理工作遇到的问题？水处理设备存在隐患不按工艺要求选用工艺用水，如大输液生产使用纯化水、固体制剂清洁容器具使用饮用水。管道设计不合理，盲端过长，易滋生微生物。纯化水、注射用水不循环使用，残余水不放尽。注射水不在使用点降温，低于65℃循环。不按规定对水系统进行定期清洁、消毒。不按规定对水系统进行监测。物料管理混乱物料不按规定条件贮存。仓储面积小。物料不按品种、批号分别存放。物料贮存不悬挂货位卡，帐、物、卡不符。物料状态标识不明确。中药材、中药饮片外包装无产地等标识。不合格品、退货品没有专区或专库存放，没有进行严格管理。7目前中国制药生产质量管理工作遇到的问题？不进行有效再验证不按规定的项目和再验证周期开展再验证工作。缺少开展再验证的仪器和设备。不可灭菌的无菌产品不进行培养基模拟验证。再验证方案与前验证方案雷同。编造再验证报告和数据。再验证流于形式，对生产管理缺乏指导意义。文件制定缺乏可操作性脱离企业实际状况，盲目照搬别人模式。文件不进行培训，操作人员不了解文件要求。文件缺乏扩展性，不适应企业发展要求。相关文件不一致，执行起来有矛盾。未考虑特殊情况的处理措施。文件修改不履行审批程序，随意修改。文件分发没有记录，过时、作废的文件不能及时收回。8目前中国制药生产质量管理工作遇到的问题？批生产记录不完整有的产品、批次无批生产记录。没有追溯性，出现问题不能查找原因。数据记录不完整，主要参数、数量记录不全。生产中的偏差情况、返工情况、不合格品处理情况没有记录。字迹不工整，任意涂改和撕毁，不按规定签名和审核。物料平衡计算不规范。生产现场管理存在的问题不按规定进行清场，生产结束后，物料、容器具、文件仍在现场。生产现场管理混乱换品种，批号不按规程对设备、容器具进行清洁。同一房间进行两个批号的产品生产。同时进行不同批号产品包装时，没有有效的隔离措施。岗位、中间站存放的物料没有标识。物料不脱外包装直接进入洁净区。不按规定悬挂状态标识。9目前中国制药生产质量管理工作遇到的问题？生产工艺存在的问题不按工艺规程要求进行生产，制备方法不符合法定标准。不按规定划分批号，批产量与设备容量不相符。中药材不按规范炮制，购进中药饮片的渠道不合法。不按规定投料，少投料或多出料，投料折算方法不正确。设备更新、工艺改进包材变更及采用新的灭菌方法不进行验证。生产过程靠经验控制，随意性强。生产过程的偏差不进行分析对生产过程出现的偏差缺少调查、分析、处理、报告的程序出现偏差不记录，发现问题不调查处理偏差问题不按程序，质量部门不参与分析调查瞒偏差真相解决偏差问题，可避免同样错误再次发生生产过程偏离了工艺参数的要求`物料平衡超出了平衡限度境条件发生了变化生产过程出现了异常情况生产设备出现了故障中间产品不合格，需要返工处理10目前中国制药生产质量管理工作遇到的问题？生产过程粉尘不能有效控制环境压差设计不合理，产尘大岗位不能保持相对压差。设备选型不合理，产尘部位裸露。缺乏有效的除尘手段，不能有效防止粉尘扩散。局部除尘设施不易清洁，易造成二次污染。加料、卸料方式不科学，易造成粉尘飞扬。质量管理部门不能严格履行职责对物料购入把关不严，供应商审计流于形式。生产过程质量监控不到位，不合格产品流入下道工序。不履行审核成品放行职责，达不到内控标准的产品出厂放行。检验工作不细致，不按规定进行检验。11目前中国制药生产质量管理工作遇到的问题？实验室没有进行有效的控制成品未做到批批留样，法定留样量不足。必要的半成品、成品稳定性考查未开展，没有留样观察记录。普通贮存条件留样与特殊贮存条件留样未分开。原料药留样包装与原包装不一致。报告日期不符合检验周期要求。检验报告不规范不按法定标准进行全部项目检验，检验项目有漏项。检验结果没有原始检验记录支持，编造检验记录。检验结论应符合法定标准，内控标准为企业控制质量的手段。报告日期不符合检验周期要求。检验报告格式不规范。12目前中国制药生产质量管理工作遇到的问题？自检工作不认真企业自检流于形式，不能真正查到问题。自检记录不完整，对查到的问题记录不具体。自检后存在的问题整改不到位。人员洁净生产管理缺失体检项目不全，没有体检表。进入洁净区人员不按规定更衣，洁净服只有1套不能保证清洗更换。洁净区操作人员佩带饰物，裸手直接接触药品。对进入洁净区外来人员不进行控制和登记。13国外制药企业都在做什么？国外制药工业运行控制重点：发展强有力的制造系统优化药品制造过程收率的提高和缩短交货时间控制产品的成本库存管理为什么?效率、质量与竞争力生产过程的法规监管1421世纪的制药行业生存环境缺少新产品/更新换代的产品利润降低/竞争激烈/低成本／低能耗关注效率高，有效的组织过程精益生产在质量管理的理论/实践方面制药行业均落后于其他行业已上市的产品是安全和有效的但是质量成本很高常常事后反应，而不是将质量进行设计/预防15现代药品生产的特点原料、辅料品种多，消耗大；采用机械化生产方式，拥有比较复杂的技术装备；药品生产系统的复杂性、综合性；产品质量要求严格；生产管理法制化。16质量的进步质量控制：检查/检验重点是产品检验质量保证：预防重点是质量质量保证体系的建立质量管理：设计、开发、执重点是质量体系的建立质量体系：全面的质量管理重点是质量文化的形成17质量管理与GMP的发展历史18质量的进步质量控制：检查与检验质量保证：预防质量管理：设计、开发、执行质量体系：全面GMPICHQ8药物开发ICHQ9质量风险管理ICHQ10制药质量体系目前我们在哪里？建立区域性的GMPs1970s－制订ISO9000标准1980s－FDA21实践计划2002s－ICH质量远景（Q8、Q9、Q10）2003sFDA质量体系指南2006sICHQ10药品管理体系2008?19GMP修订的指导思想在98版的基础上进行完善与提升；结合目前制药工业发展的技术水平；突出制药生产过程的关键要素和环节；纠正药品生产质量管理的形式化的理解。20GMP修订的原则原则一：力求结构严谨，原则二：责权分明，原则三：概念定义清晰，原则四：语言平实易懂，原则五：注重科学性，原则六：强调指导性。2122符合要求有效运行持续改善追求卓越GMP执行水平GMP意识正确的能力正确的态度正确的方法23第二部分：新版GMP“旧”与“新”对新版GMP的一些看法未考虑国情，提高标准；对国外GMP的条款进行综合，是一个最全面、最严格的GMP规范之一；过于具体的要求，是一个实施指南性的规范；过度的技术要求，导致生产成本的提高与生产效率的下降；我们已经完成新版GMP实施的转化工作，我们力争作第一批进行新版GMP认证。什么是GMP？25药品生产质量管理规范GMP是GoodManufacturingPracticeforDrugs的简称。是在生产全过程中，用科学、合理、规范化的条件和方法来保证生产优良药品的一整套科学管理方法。新版GMP的“旧”GMP的控制目标未变GMP的控制范围未变GMP控制的原理未变新版GMP的“新”GMP的实施方法的更新GMP的实施要求的更新GMP的控制结果的更新新的GMP是未来制药企业发展的新的转折点GMP是药品生产的一部分，不是药品生产的全部；GMP的目的是保证药品生产的工艺实现和管理实现；GMP的目标是降低生产风险，提高生产效率，降低生产成本；GMP的有效实施是基于明确的质量战略与良好的质量文化氛围。29称量操作质量风险分析与控制手段在称量操作有什么风险？污染贮存暴露操作交叉污染房间容器、器具人为差错标示转移称量降低风险的手段？设施布局房间空间大小HVAC设计流程管理物料的领用与方法物料称量控制双重复核独立复核集中转运现场控制物料编码托板卡PBR30称量操作相关控制要求第四章厂房与设施第五十二条制剂的原辅料称量通常应在专门设计的称量室内进行。第五十三条产尘操作间（如干燥物料或产品的取样、称量、混合、包装等操作间）应保持相对负压或采取专门的措施，防止粉尘扩散、避免交叉污染并便于清洁。31称量操作相关控制要求第六章物料与产品第一百一十五条应由指定人员按照操作规程进行配料，核对物料后，精确称量或计量，并作好标识。第一百一十六条配制的每一物料及其重量或体积应由他人独立进行复核，并有复核记录。第一百一十七条用于同一批药品生产的所有配料应集中存放，并作好标识。32第八章文件管理第一百七十五条批生产记录的内容应包括：1.产品名称、规格、批号；2.生产以及中间工序开始、结束的日期和时间；3.每一生产工序的负责人签名；4.生产步骤操作人员的签名；必要时，还应有操作（如称量）复核人员的签名；5.每一原辅料的批号以及实际称量的数量（包括投入的回收或返工处理产品的批号及数量）；称量操作相关控制要求33第九章生产管理第一百九十一条生产期间使用的所有物料、中间产品或待包装产品的容器及主要设备、必要的操作室应贴签标识或以其他方式标明生产中的产品或物料名称、规格和批号，如有必要，还应标明生产工序。第一百九十九条生产开始前应进行检查，确保设备和工作场所没有上批遗留的产品、文件或与本批产品生产无关的物料，设备处于已清洁及待用状态。检查结果应有记录。生产操作前，还应核对物料或中间产品的名称、代码、批号和标识，确保生产所用物料或中间产品正确且符合要求。称量操作相关控制要求称量控制的条款的目的生产风险的控制生产管理与批生产记录的系统化生产现场管理与物料管理的系统化工作效率控制的针对性控制的有效性工作的流程化与简洁新版GMP“不经意”的变化内容（1）第四十二条厂房应有适当的照明、温度、湿度和通风，确保生产和贮存的产品质量以及相关设备性能不会直接或间接地受到影响。启发：1）公用系统的设置的原则2）公用系统的设计／安装／日常管理／运行维护的手段新版GMP“不经意”的变化内容（2）第四十八条应根据药品品种、生产操作要求及外部环境状况等配置空调净化系统，使生产区有效通风，并有温度、湿度控制和空气净化过滤，保证药品的生产环境符合要求。洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差