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新版药品GMP认证工作准备（2012年5月7日）市局安监处杨卫东新版GMP实施工作是一项工程，涉及到对国家药品监督管理法律、法规、规章、规范的理解和消化，也涉及到制药企业在硬件、软件方面的完善和提高，时间紧、工作细、任务重。而要最后确认企业实施GMP认证是否符合要求，必须能通过国家食品药品监督管理局或省局组织的GMP认证。因此，在申报GMP认证前，企业应围绕GMP要求，扎扎实实做好各项准备工作，力求顺利通过GMP认证。概述一、药品GMP认证程序重庆市食品药品监督管理局药品生产质量管理规范认证管理办法实施细则（试行）两级认证——国家局负责注射剂、放射性药品、血液制品、生物制品等药品GMP认证工作；负责药品境外检查认证和国家或地区间药品GMP检查认证的协调等工作——省级药监部门负责辖区内除注射剂、放射性药品、血液制品、生物制品以外的药品GMP认证工作以及国家局授权开展的检查认证工作145个工作日（不包括企业补充资料和整改时间）（一）申请和受理1、企业提交认证申请——受理中心（1个工作日）2、市局安监处进行形式审查（4个工作日）3、受理中心出具受理通知书（或补正材料通知书）（二）技术审查和现场检查1、认证中心进行技术审查（20个工作日）需补充资料的，书面通知企业完善资料。2、认证中心制定现场检查方案和组织实施现场检查（40个工作日）（1）市局监察室负责选派检查员（2）企业所在地分局选派1名观察员，安监处可派1名观察员（3）检查按首次会议、现场检查、结果评定、末次会议的顺序进行（4）检查组在工作结束后10个工作日内上报资料（5）认证中心收到整改报告后决定是否现场核查（三）综合评定认证中心收到企业整改报告后40个工作日内完成，如需进行现场核查的，评定时限顺延。（严重缺陷、主要缺陷、一般缺陷）1、符合（只有一般缺陷，或所有主要缺陷和一般缺陷的整改情况证明企业能够采取有效措施进行改正的）2、不符合（有严重缺陷或有多项主要缺陷，表明企业未能对产品生产全过程进行有效控制的；或主要缺陷和一般缺陷的整改情况和计划不能证明企业能够采取有效措施进行改正的）（四）公示认证中心在综合评定结束后将评定结果予以公示，公示期限为10个工作日。1、有异议——调查核实2、无异议或对异议已有调查结果的——认证中心将检查结果报市局安监处（五）审批与发证市局自收到认证中心提交的检查评定结果和相关资料起20个工作日内，完成审批。1、不符合——以《药品GMP认证审批意见》书面通知申请企业2、符合——发放《药品GMP证书》（1）受理中心发放《药品GMP证书》（2）市局负责将审批结果公告（六）跟踪检查——市局负责对《药品GMP证书》有效期内的药品生产企业组织至少一次跟踪检查。方法参照认证办法执行。——认证中心负责制定检查计划和方案，确定跟踪检查的内容和方式，并对检查结果进行评定。（七）《药品GMP证书》管理企业名称、生产地址名称变更但未发生是实质性变化的，可以药品生产许可证明文件为凭证，企业无需申请《药品GMP证书》的变更。企业因生产经营需要，确实需要变更《药品GMP证书》的，可按照变更程序向市局提出申请。收回《药品GMP证书》1、企业（车间）不符合药品GMP要求的；2、企业因违反药品管理法规被责令停产整顿的；3、其他需要收回的注销《药品GMP证书》1、企业《药品生产许可证》依法被撤销、撤回，或者依法被吊销的；2、企业被依法撤销、注销生产许可范围的；3、企业《药品GMP证书》有效期届满未延续的4、其他应注销《药品GMP证书》的（八）认证监督市局监察室、安监处、法规处负责对全市药品GMP认证工作的监督和违纪违规行为的查处。二、GMP认证申请资料要求1．申请报告2.企业的总体情况2.1企业信息◆企业名称、注册地址；◆企业生产地址、邮政编码；◆联系人、传真、联系电话（包括应急公共卫生突发事件24小时联系人、联系电话）。2.2企业的药品生产情况◆简述企业获得（食品）药品监督管理部门批准的生产活动，包括进口分包装、出口以及获得国外许可的药品信息；◆营业执照、药品生产许可证，涉及出口的需附上境外机构颁发的相关证明文件的复印件；◆获得批准文号的所有品种（可分不同地址的厂区来填写，并注明是否常年生产，近三年的产量列表作为附件）；◆生产地址是否有处理高毒性、性激素类药物等高活性、高致敏性物料的操作，如有应当列出，并应在附件中予以标注。2.3本次《药品GMP证书》申请的范围◆列出本次申请《药品GMP证书》的生产线，生产剂型、品种并附相关产品的注册批准文件的复印件；◆最近一次（食品）药品监督管理部门对该生产线的检查情况（包括检查日期、检查结果、缺陷及整改情况，并附相关的药品GMP证书）。如该生产线经过境外的药品GMP检查，一并提供其检查情况。2.4上次药品GMP认证以来的主要变更情况◆简述上次认证检查后关键人员、设备设施、品种的变更情况。3.企业的质量管理体系3.1企业质量管理体系的描述◆质量管理体系的相关管理责任，包括高层管理者、生产管理负责人、质量管理负责人、质量受权人和质量保证部门的职责；◆简要描述质量管理体系的要素，如组织机构、主要程序、过程等。3.2成品放行程序◆放行程序的总体描述以及负责放行人员的基本情况（资历）等。3.3供应商管理及委托生产、委托检验的情况◆概述供应商管理的要求，以及在评估、考核中使用到的质量风险管理方法；◆简述委托生产的情况；（如有）◆简述委托检验的情况。（如有）3.4企业的质量风险管理措施◆简述企业的质量风险管理方针；◆质量风险管理活动的范围和重点，以及在质量风险管理体系下进行风险识别、评价、控制、沟通和审核的过程。3.5年度产品质量回顾分析◆企业进行年度产品质量回顾分析的情况以及考察的重点。4.人员4.1包含质量保证、生产和质量控制的组织机构图（包括高层管理者），以及质量保证、生产和质量控制部门各自的组织机构图；4.2企业关键人员及从事质量保证、生产、质量控制主要技术人员的数量及资历；4.3质量保证、生产、质量控制、贮存和发运等各部门的员工数。5.厂房、设施和设备5.1厂房◆简要描述建筑物的建成和使用时间、类型（包括结构以及内外表面的材质等）、场地的面积；◆厂区总平面布局图、生产区域的平面布局图和流向图，标明比例。应当标注出房间的洁净级别、相邻房间的压差，并且能指示房间所进行的生产活动；◆简要描述申请认证范围所有生产线的布局情况；◆仓库、贮存区域以及特殊贮存条件进行简要描述。5.1.1空调净化系统的简要描述◆空调净化系统的工作原理、设计标准和运行情况，如进风、温度、湿度、压差、换气次数、回风利用率等。5.1.2水系统的简要描述◆水系统的工作原理、设计标准和运行情况及示意图。5.1.3其他公用设施的简要描述◆其他的公用设施如：压缩空气、氮气等的工作原理、设计标准以及运行情况。5.2设备5.2.1列出生产和检验用主要仪器、设备。5.2.2清洗和消毒◆简述清洗、消毒与药品直接接触设备表面使用的方法及验证情况。5.2.3与药品生产质量相关的关键计算机化系统◆简述与药品生产质量相关的关键的计算机化系统的设计、使用验证情况。6.文件◆描述企业的文件系统；◆简要描述文件的起草、修订、批准、发放、控制和存档系统。7.生产7.1生产的产品情况◆所生产的产品情况综述（简述）；◆本次《药品GMP证书》有效期延续剂型及品种的工艺流程图，并注明主要质量控制点与项目。7.2工艺验证◆简要描述工艺验证的原则及总体情况；◆简述返工、重新加工的原则。7.3物料管理和仓储◆原辅料、包装材料、半成品、成品的处理，如取样、待检、放行和贮存；◆不合格物料和产品的处理。8.质量控制◆描述企业质量控制实验室所进行的所有活动，包括检验标准、方法、验证等情况。9.发运、投诉和召回9.1发运◆简要描述产品在运输过程中所需的控制，如，温度/湿度控制；◆确保产品可追踪性的方法。9.2投诉和召回◆简要描述处理投诉和召回的程序。10.自检◆简要描述自检系统，重点说明计划检查中的区域选择标准，自检的实施和整改情况。11、企业申报资料真实性的保证声明。——《关于贯彻实施药品生产质量管理规范（2010年修订）的通知》（国食药监安[2011]101号）三、注意的问题1、防止硬件改造带来的产能盲目扩张。这次实施新版GMP过程中，提倡充分利用现有生产条件改造，引导企业科学合理投入，反对盲目扩张。2、防止“重硬件、轻软件”的倾向。要重视软硬件的同步改造，实现硬件达标、软件升级、科学管理、确保质量的目标。3、防止软件的抄袭和买卖。实施新版GMP强调软件的真实性、适用性。4、防止认证“前紧后松”或“前松后紧”。实施新版GMP中，防止出现这类问题，关键是要做到认证进度均匀分布、认证标准统一把握、认证工作公平公正。无论是先认证，还是后认证，都是一样的标准，一样的要求。（一）理解新版GMP的实质对照98版GMP标准和2010年版GMP的要求，找出需要改造和提升的方面。本次药品GMP修订涉及基本要求以及无菌药品、中药制剂、原料药、生物制品和血液制品五个附录。其中，基本要求、无菌药品、生物制品和血液制品附录主要参考了欧盟与WHO的相关药品GMP要求，原料药附录主要参考了ICHQ7新版GMP基本要求适用于所有药品的生产详细描述了药品生产质量管理的基本要求基本保留了98版GMP的大部分章节和主要内容涵盖了WHO的GMP主要原则和欧盟GMP基本要求中的内容修订强调人员和质量体系的建设明确提出了质量风险管理的概念新版GMP的特点强调执行基础是诚实守信，将“安全、有效、质量可控”的原则融入到GMP中重点细化了软件要求，弥补了98版GMP的不足强化了质量管理体系、质量风险管理以及文件管理强调了药品生产与药品注册及上市后监管的联系增强了指导性、可操作性，方便开展检查工作（二）新版GMP内容变化1、不再制订具体的检查项目，认证检查时主要围绕药品GMP的内容来进行。2、采用国际（通用）分类方式对检查缺陷进行分类（严重、主要、一般）。3、将弄虚作假等欺诈行为定为严重缺陷。4、增加可根据实际存在风险大小，将几项一般缺陷或主要缺陷经综合评定后，上升为主要缺陷或严重缺陷的规定。5、增加了如企业对上次检查发现的缺陷未按承诺完成有效整改的，则该缺陷的严重程度应在本次检查中升级的规定。6、增加了根据企业的整改情况结合检查组报告，综合评定企业此次是否通过药品GMP认证检查的规定。7、增加了不同类别产品的缺陷示例，为企业和药品GMP检查员提供了指导。（三）记录的真实和完整1、资料的一致性（1）同一问题的资料，如供应、仓库、生产、质检涉及的记录要一致（2）资料要连续，避免资料前后矛盾，容易出现问题2、相关联记录的逻辑关系——物料采购、请验、保管、领用、使用、实物培养基的购进、保管、领取、配制及销毁记录——设备编号、使用、维护保养、维修、清洁、验证——检验标准品和样品取样、仪器使用记录、中间站数据、检验原始记录、报告、留样3、记录的真实同色泽的纸同颜色的笔同一个人的笔迹仿签名数据特别好（如含量测定、显微特征、环境监控等）时间矛盾等4、记录的及时和准确现场检查时记录未做，等生产结束后由专人填写；检查时岗位人员正在工作中但当天的记录全填写了做的与记录的不符合做的与文件的规定不符合（四）基于风险管理开展GMP认证检查——企业执行GMP情况、企业的管理水平——企业所说的和现场检查看到的是不是真实的——质量管理体系的风险评估管理类型病态型：我们从未被查到，因此我们做的相当不错。反应型：符合规定很重要，所以每次出现问题的时候我们都做大量的工作。前瞻型：我们积极应对自己存在的问题并积极采取措施。自觉型：符合药品GMP对于我们来讲是我们日常工作方式。典型案例——齐二药事件生产和质量管理混乱