搜索
新药发明简史大致阶段三个阶段：一、偶然性发现阶段（天然药物）二、现代技术逐渐运用阶段（天然、化学药物）三、完善的新药发现体系阶段（天然、化学、生物药物）疫苗近代医学最成功的是疫苗的出现，使人们摆脱了以往无法治疗的传染病。疫苗是将病原微生物（如细菌、立克次氏体、病毒等）及其代谢产物，经过人工减毒、灭活或利用基因工程等方法制成的用于预防传染病的自动免疫制剂。疫苗随着微生物学的培养技术发展而发展。天花疫苗——种痘中国很早就有种痘的记载。一般认为从明朝开始，用棉花醮取痘疮浆液塞入接种儿童鼻孔中，或将痘痂研细，用银管吹入儿鼻内，因为没有科学的操作程序，有些接种病例死亡，所以没有大规模推行。英国乡村一些挤奶工的手上常常有牛痘，而有牛痘者全都没有患上天花。１８世纪的英国乡村医生爱德华·琴纳从中受到启发，１７９６年，他为一名８岁男孩接种了牛痘，后来又为这个男孩接种天花病毒，但这个男孩没有患上天花。虽然部分医生和民众接受了这一免疫方法，但社会普遍对此抱反对态度。于是琴纳自费发表了自己的结果。随着时间推移，这种方法逐渐在社会推广。狂犬病疫苗19世纪后期，疫苗也得到了应用，包括卡介苗疫苗和白喉疫苗。其中著名的是巴思德发明了狂犬病疫苗。1885年7月，9岁男孩约瑟夫·迈安特被疯狗咬伤，由于当时狂犬病死亡率100%，有人就建议去找巴斯德。孩子的家长同意路易·巴斯德在孩子身上使用新研制的疫苗。在接下来的10天中，巴斯德为约瑟夫注射了13支疫苗。其中一支疫苗是毒性足以使一只兔子马上毙命，但约瑟夫挺过来了，他成了世界上第一个感染狂犬病毒但存活下来的人，疫苗试验成功了。一年前，一个狂犬病男孩被送进研究所时，他已经开始间歇性抽搐，并最终在窒息而死。在男孩死后24小时，巴斯德从尸体口中取出唾沫，加水稀释，并分别注射到5只兔子体内。不久，这些兔子都感染狂犬病毒死去，巴斯德又取出死兔的唾沫，加水稀释并注射到其他兔子体内，这些兔子也无一例外地死去。于是巴斯德认为这是一种细菌或病毒引起的疾病。他和助手打开疯兔的脑壳，提取病菌，并进行培养，将培养程度不同的病菌注射到兔子身上，连续注射100多次。经过反复实验，一只接受了最弱病毒的狗在28天后恢复正常。隔了一段时间后，它又接受了毒性最强的病菌注射，而且成功地存活下来。巴思德从病死兔身上抽出脊髓、放入完全消毒的瓶中干燥、14天后取出并研碎加水制成的疫苗可以用在人体上。这个时候，约瑟夫的出现，不仅是约瑟夫生的希望的开始，更是巴斯德实验成功的开始。后来二次世界大战，德国占领了巴黎，约瑟夫就搬到巴思德的墓地旁边看守。近代，化学药物逐渐增多19世纪初，化学家已经能够从植物中提取和浓缩有效成分，用于治疗目的。如吗啡和奎宁，20世纪初则可以用类似的方法，从动物体内提取有效成分，如肾上腺素，应该说，这是第一个用于治疗目的的激素。在19世纪末，有的染料工业和化学工业合并成为制药工业，并有科学家开始研究药物的构效理论，新生的制药企业研究方向是鉴别和制备合成药物，研究其在治疗方面的作用。制药企业在德国开始和学术界合作，如同现在在欧美一样。当时的研究用染料、免疫抗体、及其他生理活性物质，以了解它们对于致病菌的作用，1906年PaulEhrlich发现有的合成化合物可以选择性的杀死寄生虫、病菌和其他致病菌，从而导致了大规模的工业研究，延续至今。19世纪，人们开始从焦炭中提取染料，并且通过染色，杀死细菌，这已经可以从显微镜的观察得到证实。化学家很快地对于这些染料进行了结构改进，包括其副产物，使新的化合物更有效果。合成化学在这时候得到了快速的发展。很多产品至今仍然得到广泛的应用，如泰诺、百服宁、白加黑等药品中使用的对乙酰氨基酚（扑热息痛），它是N-乙酰苯胺和非那西丁的活性代谢产物。随着新技术的应用，制药业进入黄金时代。在这段时间发明了大量的药物，包括合成维生素，磺胺类药物，抗生素，激素（甲状腺素，催产素可的松类药物等），抗精神病药物，抗组胺药物，新的疫苗等。其中，有很多是全新的药物种类。构效理论开始研究时就使用了动物和人做疫苗、抗毒素、抗体试验，试验中利用了当时在染料方面的化学知识和分子结构方面的知识。构效理论使Ehrlich合成了梅毒治疗药物Salvarsan（洒尔弗散），它被认为是第一个通过系统方法合成的药物。硝酸甘油1847年，意大利化学家苏布雷罗发明硝酸甘油，用于治疗心绞痛。后来发现它容易爆炸。而诺贝尔则用它来发明了炸药。1847年发现它的味道或关闭处理硝酸甘油可能导致突发性剧烈头痛，这表明了某种形式的舒张血管作用。医生托马斯顿发现，亚硝酸异戊酯可用于治疗胸痛.医生威廉默雷尔尝试使用硝酸甘油，以缓解心绞痛，降低血压，并证明了头痛发生是因为过量所致，于1878年他开始小规模治疗心绞痛，并很快的广泛使用后，他于1879年在柳叶刀杂志发表了他的临床研究结果。阿司匹林早在公元前5世纪，古希腊医生希波克拉底已记载从柳树皮提取的苦味粉末可用来镇痛、退烧。此后柳树提取物一直被收入西方药典。到了19世纪，随着有机化学的建立，科学家们试图从植物药物中纯化出有效成分。1827年，柳树皮中的活性成分水杨苷被分离、纯化了出来。1853年夏尔.弗雷德里克.热拉尔（Gerhardt）就用水杨酸与醋酐合成了乙酰水杨酸，但没能引起人们的重视；1898年德国化学家菲.霍夫曼（FelitHoffmann）又进行了合成，德国拜尔的科学家艾兴格林将几种水杨酸衍生物送到拜尔公司药理组进行初步试验，认为其中乙酰水杨酸的效果最佳。但是药理组负责人海因里希·德里瑟认为乙酰水杨酸对心脏有害，拒绝进行临床试验。于是艾兴格林在自己身上进行试验，觉得乙酰水杨酸无害，就偷偷地交给同事召集医生秘密地进行临床试验。试验的结果非常好。但德里瑟仍认为该产品没有价值。在拜尔公司研究负责人卡尔·兑斯伯格的干预下，才开始全面评估乙酰水杨酸。之后，德里瑟改变了看法，在1899年发表一篇介绍这个新药的发现经过的文章，并取名为阿司匹林（Aspirin），文章中既没有提艾兴格林，也没有提霍夫曼。德里瑟后来成了三人中惟一一个从阿司匹林销售中获利的。艾兴格林、霍夫曼和公司签的协议是他们将从他们发明的专利产品中获得专利费，但是乙酰水杨酸没有专利，因此他们得不到专利费。而德里瑟和公司的协议是任何由他引进的产品他都能从销售中分成。1934年，费利克斯·霍夫曼宣称是他本人发明了阿司匹林。当时的德国正处在纳粹统治的黑暗时期，对犹太人的迫害已经愈演愈烈。于是便将错就错把发明家的桂冠戴到了费利克斯·霍夫曼的头上，为他们的“大日耳曼民族优越论”贴金。二战结束后，大约在1949年前后，阿图尔·艾兴格林又提出这个问题，但不久他就去世了。后来，英国医药史学家瓦尔特·斯尼德几经周折获得德国拜尔公司的特许，查阅了拜尔公司实验室的全部档案，终于以确凿的事实恢复了这项发明历史的真面目。拜尔公司是建于1863年的一家化工小公司，原来主要是生产染料。在19世纪80年代后期，染料业开始衰落，拜尔公司转而研究化学制药。它将乙酰水杨酸命名为阿司匹林，于1899年上市，一举成名。拜尔公司因此成功转型，演变到现在，竟成了德国第一大、世界第三大制药公司。胰岛素1889年，德国医学家胡思·梅林和俄国医学家奥斯加·明科夫斯基，为了研究人体胰腺的消化功能，将一只狗的胰腺切除掉。其间，实验管理员发现，实验场上一滩狗尿布满了苍蝇，而旁边的一滩狗尿却一只苍蝇也没有。敏锐的科学思维使他们意识到这两滩尿的成分一定不同。经过成分分析，得知是那条被切去胰腺的狗患了糖尿病。这说明糖尿病与胰腺之间有某种关系。1901年，有学者得到了胰岛与糖尿病之间的确切关系。但要从胰岛中分离出分泌物并不容易，因为胰腺分泌的胰液中的许多酶会破坏胰岛素。1920年10月30日，加拿大一个小镇上的医生班亭，参加完世界大战后，看到梅林和明科夫斯基的论文后，想要把胰岛的分泌物提取出来。他想到母校——多伦多大学，那里的实验室设备先进、试剂齐全。于是，便先后两次找他的老师麦克里奥德教授，请求使用那里的实验室。麦克里奥德教授碍于情面，答应将实验室借他一个暑期。并为他提供了10条狗和两个学生助手，因为班亭只需要一个助手，所以贝斯特通过掷硬币留下来。班亭分析了同行失败的原因后，设计了实验方案。为了停止胰腺外分泌部分泌酶类的工作，他把胰腺里的胰管结扎掉，然后再提取胰岛的分泌物。时间一天天过去了，可实验并没有取得进展。班亭重新审查了实验设计方案和操作方法，发现了失败的原因：胰腺里的胰管结扎不紧，造成胰腺外分泌部仍在分泌酶，从而影响了提取工作。7月27日，班亭重新又做了一次实验。他们结扎了几支狗的胰管，待七周后，这些狗的胰腺都萎缩了，并且失去了消化器官的功能，然而胰岛在外观上仍是完好的。他们从这些胰腺中分离出一种液体，给因切除胰腺而患糖尿病的狗。此提取物很快制止了糖尿病的症状。麦克里奥德教授度假回来后，根本不相信实验成果。他认为世界难题的解开绝不会是那么容易的。当班亭重新为麦克里奥德教授做了一次演示性质的实验后，教授信服了，表示要帮助班亭将实验进一步开展下去，并为这个物质起名insulin（胰岛素）。实验于1922年完成。这样，班亭成功地提取胰岛分泌物的实验得到医学界承认。班亭把这种分泌物称为“胰岛素”。1923年班廷和麦克劳德获得医学和生理学诺贝尔奖。这是加拿大人首次获得诺贝尔奖。当时，班廷准备放弃诺贝尔奖，因为奖金给了麦克劳德一份，而没给贝斯特，他认为贝斯特应该承受他劳动应得的一份。经过劝说，班廷接受了奖金，当他接受了奖金以后，分给贝斯特一半。磺胺类药物由于显微镜技术提高，人们认识到许多细菌。多马克发现一种染料对感染链球菌的小白鼠疗效极佳。接着，多马克又研究了“百浪多息”的毒性，发现小白鼠和兔子的耐受量为500mg/kg体重，更大的剂量也只能引起呕吐，说明其毒性很小。但是这种物质已经有其它公司申请了专利，并且这种物质是有颜色的，所以多巴克并未公布其结果。正在这时，多马克唯的女儿因为手指被刺破，感染上了链球菌，生命垂危，无药可救。紧急关头，多马克以自己的小女儿作人体实验对象，给女儿服用了“百浪多息”，挽救了爱女的生命。1935年，多马克发表了有关药物的实验报告之后，立即引起了一系列磺胺类药物的发明。这样，磺胺类药物就成为人类征服链球菌感染的各类疾病的有效药物。“百浪多息”的发现和临床应用成功，使得现代医学进入化学医疗的新时代。不久，巴斯德研究所的特雷富埃夫妇及其同事揭开了百浪多息在活体中发生作用之谜，即百浪多息在体内能分解出磺胺基因—对氨基苯磺酰胺(简称磺胺)。磺胺与细菌生长所需要的对氨基甲酸在化学结构上十分相似，被细菌吸收而又不起养料作用，细菌就不得不死去。并且这种物质是无色的，其药物的机理搞清后，百浪多息逐渐被更廉价的磺胺类药物所取代，并延用至今。青霉素弗莱明在培养葡萄球菌的过程中发现被霉菌污染，但霉菌周围的葡萄球菌被杀死，于是他转而培养这些霉菌。随后他发现，不仅这种青霉菌具有强烈的杀菌作用，而且就连黄色的培养汤也有较好的杀菌能力。于是他推论，真正的杀菌物质一定是青霉菌生长过程的代谢物，他称之为青霉素。并且，即使稀释一千倍，也能保持原来的杀菌力。1929年2月13日，弗莱明向伦敦医学院俱乐部提交了一份关于青霉素的论文。在这篇文章中，他阐明了青霉素的强大抑菌作用、安全性和应用前景。在当时的技术条件下，即使对于专门的生化学家来说，提取青霉素也是一个重大的难题。由于当时提取的青霉素杂质较多，性质不稳定，疗效不太显著。20世纪30年代，澳大利亚出生的病理学教授霍华德·弗洛里、厄思斯特·钱恩组织了一大批人专门研究了溶菌酶的效能，再次发现了细菌的抗菌作用，于是决定重点研究抗菌物质，美国洛克菲勒基金会提供了这项资助。1939年钱恩等人在检索文献时，意外地发现了弗莱明10年前发表的关于青霉素的文章。他们当机立断，立刻把全部工作转到对青霉素的专门研究上来。到了年底，钱恩终于成功地分离出像玉米淀粉似的黄色青霉素粉末，并把它提纯为药剂。实验结果证