2016川崎病心血管

川崎病心血管后遗症处理最新指南解读上海交通大学医学院附属新华医院陈树宝川崎病◆川崎病（kawasakidisease）也称皮肤粘膜淋巴综合征，以全身性血管炎为主要病变的发热出疹性疾病。日本TomisakuKawasaki1961年首先临床诊断，1967年以日文报道，1974年以英文报道◆川崎病是第二种最常见的儿童时期血管炎仅次于过敏性紫癜，是儿童时期获得性心脏病的最常见的病因◆已有证据显示儿童时期川崎病对成人时期冠状动脉硬化有影响许多研究发现，在川崎病急性期存在免疫系统激活，特别是单核/巨噬细胞的激活在发病过程中起重要作用。单核/巨噬细胞通过细胞表面受体结合各种病原后启动细胞内信号传导，产生大量细胞因子引起血管内皮及其他细胞损伤和干扰自身免疫应答反应。BurnsJCLancet2004;364:533-544FalciniFCurrOpinRheumatol2006;18:33-38川崎病的免疫机制◄32例尸检8例心脏移植1例切除动脉瘤◄光镜及电镜检查◄发现冠状动脉及非冠状动脉存在三种关联的血管炎1,急性自限性坏死性动脉炎（NA)同时发生的内膜炎症过程，起止于发热开始初二周，进行性破坏血管壁至外膜，可导致血管瘤，继而引起血栓形成，破裂病理OrensteinJM,PLoSONE20122,亚急性/慢性（SA/C)血管炎可以起始于发病初二周内，从外膜，血管周围组织开始，在向管腔进展过程中使管壁炎症破坏，除了梭形及囊状动脉瘤并可血栓形成，SA/C血管炎还可导致中层及外层平滑肌细胞向典型肌成纤维细胞(MF)转变，后者结合基质产物及炎症形成进行性管腔狭窄病变（SA/C-LMP)OrensteinJM,PLoSONE2012病理3,管腔肌成纤维细胞增殖（LMP)MF肌成纤维细胞静脉，肺动脉，主动脉也可以发生亚临床SA/C血管炎，SA/C-LMP,但无NA他汀有抑制肌成纤维细胞作用OrensteinJM,PLoSONE2012病理日本184/10万英国8.1/10万美国19/10万川崎病的发病率川崎病发病有明显地区差别日本1990----2008年发病增加2倍川崎病发病有增多趋势川崎病的发病率日本第21次调查发病率增加2009-2010年222.9/10万男多于女发病率川崎病的发病率川崎病的发病率2009年10975例2010年12755例1998-2002年27.3/10万2003-2007年46.3/10万上海地区川崎病发病亦有增多趋势川崎病的发病率上海2008----2012年30.3---71.9/10万（0-4y)川崎病的发病率上海地区川崎病发病亦有增多趋势2304例(5年）临床表现1,发热2,结膜充血3,,唇口腔粘膜4,3,四肢皮肤手足肿指端5,4,多型红斑6,5,淋巴结诊断典型KD:（1）发热≥5天，≥4/5项主要表现，除外其他疾病。（2）发热≥5天，4/5项主要表现,CAL征象（2DE,CAG)不完全型KD:（1）≥5天不明原因发热，2或3项主要表现，全身炎症指标（CRP,ESR等），CAL（2DE)（AHA)（2）4/6项主要表现，无CAA征象；或3/6项主要表现，有CAA，排除其他疾病（JCS)（3）3-4/6项主要表现，有CAA（2DE,CAG);或4/6项主要表现，有冠脉壁辉度增强，除外其他疾病（4）3-4/项主要表现，除外其他疾病不典型KD：4/6项主要表现，有CAA或CA扩张，除外其他疾病(JCS)KatoH,2004心血管病症发生率30年2117例IVIG治疗以前伴SAA，均有CAA第21次日本全国KD调查（2009-2010）急性期心血管合并症（9.3%）心血管后遗症（3.0%）冠状动脉扩张7.26%1.9%瓣膜病变1.19%0.29%冠状动脉瘤1.04%0.78%巨大CAA0.24%0.22%冠状动脉狭窄0.03%0.03%心肌梗死0.01%0.02%心血管病症发生率严重心肌炎0.16%CAL2,9%心血管病症发生率上海地区KD调查（2008-2012）心血管合并症（超声心动图检查）冠状动脉扩张14.0%冠状动脉瘤1.1%巨大CAA0.7%心包积液5.1%瓣膜病变1.3%心功能不全0.2%PediatrInfectDis2016心血管病症发生率2002-2004年PediatricHeartNetwork（8个中心）198例心超检查诊断时，1周及5周JACC2011心血管病症发生率◆川崎病急性期左室收缩功能减低20%暂时性IVIG治疗1周改善机理与免疫介导，细胞因子有关与冠脉扩张相关性不一，CA扩张标准不同（Zscore?)◆二尖瓣反流27%(23%-47%)发生率不同与治疗时期及定性定量标准不同有关机理可能与急性期以后的MR不同◆主动脉根部扩大8%第1，5周与急性期相似，以后如何不知与冠脉扩张无关JACC2011心血管病症心肌病变心肌炎症状往往发生在急性期，以后自然消失KD急性期死亡病例病理检查，心肌改变特点：1，炎症细胞侵润至心脏间质，心肌细胞损伤少见2，早期中性细胞为主，以后为单核细胞，巨噬细胞为主3，急性期炎症细胞侵润见于心脏所有部位以后局限于心底部位4，炎症细胞侵润传导系统常见间质纤维化，心肌炎后遗症或心肌缺血后遗16例KD巨大CAA（＞8mm)心肌心内膜活检初次检查2-12岁（发病间隔2月-2.3年）复查4.9-16岁（初次间隔1.2-10.8年）7/16接受IVIG6例200mg/Kg×5d,1例400mg/Kg×5dLVEF53%-80%CAA双侧63%LCA64%RCA69%复查时12例无变化4例完全闭塞（均无症状）组织病理改变初次检查中肥厚，退行变化，炎症细胞侵润在IVIG病例比例很高复查中炎症细胞侵润，间质纤维化，排列混乱常见IVIG病例复查中纤维化组织区域较高电镜改变初次及复查中微血管病（microangiopathy)占20%壁内小血管扩张，微血栓形成CAA部位与心肌病变无关，与原先病理过程有关Yonesaka,Cardiolyoung2010心血管病症尽管IVIG治疗，CAA伴心肌改变尽管CAA无症状，可能有明显心肌改变心血管病症发生率1997-2010年心血管病症发生的变化JEpidemiol2012未经治疗冠状动脉瘤15%-25%IVIG治疗5%日本2008-2009年冠状动脉扩张8.54%瘤1.21%巨大瘤0.25%2009-2010年7.26%1.04%0.24%上海2003-2007年15.9%4.3%2008-2012年14.0%1.8%0.7%韩国2006-2008年16.4%2.1%冠状动脉病变发生率冠状动脉病变冠状动脉扩张冠状动脉瘤冠状动脉狹窄急性期冠状动脉炎(JCS)D6-8炎症细胞侵润内膜及外膜D10全层炎症D12冠脉扩张D25炎症侵润持续D40炎症消退冠状动脉病变◆冠状动脉病变多见部位依次为LCA,RCA及左前降支，左回旋支较少孤立的远端冠状动脉瘤罕见◆急性期冠状动脉瘤（CAA)分型1，小型CAA冠脉扩大内径≤4mm或≥5岁冠脉内径扩大邻近冠脉内径1.5倍;Zscore2.5-52，中型CAA冠脉内径≥4mm，但≤8mm或≥5岁冠脉内径扩大＞邻近冠脉内径1.5至4倍;Zscore5-103，巨大CAA冠脉内径＞8mm，或≥5岁冠脉内径扩大＞邻近冠脉内径4倍;＞Zscore10川崎病心血管后遗症（冠状动脉病变）转归预防检查诊断治疗随访川崎病2012年2007年川崎病专题讨论会纪要2003年发表，2008年第一次修订，2013年第二次修订指南1994年2004年指南1，冠状动脉扩张可在病程第3~5周内恢复2,冠状动脉瘤缩小或消退急性期形成的冠脉瘤，尤其小型或中型CAA,在恢复期或以后可有缩小趋势，可在1-2年内消退，约占32%-50%(49%-67%)组织病理显示冠脉内径趋向正常，内膜增生，平滑肌细胞迁移增殖，消退部位可发生狭窄，扩张功能减低，内皮功能异常冠状动脉病变转归冠状动脉病变转归3，CAA不消退，可呈二种病理形态：⑴CAA壁为透明样纤维组织，广泛钙化，流入及流出口内膜增生和或机化血栓导致管腔狭窄；⑵CAA伴血栓管腔闭塞和再通，再通的管腔被厚层平滑肌细胞围绕，瘤横切面呈莲藕状，细胞纤维组织增生导致狭窄中型或巨大CAA可发生血栓性闭塞，发生率约16%，在发病2年内发生者占78%，部分患者可无症状，部分患者可发生猝死冠状动脉病变转归4,冠状动脉闭塞后再通在合并冠脉病变患儿中占1/6，大部分（90%）发生在RCA5，冠状动脉狭窄可发生在冠脉瘤入口（12%）或出口（4.7%）处，内膜增厚及疤痕形成所致，常见于LCA,尤其LAD6,缺血性心肌病和（或）心肌梗死，初次心梗死亡率22%，再次70-80%1100例KD病例心血管造影结果发病后4月-13年后遗症冠状动脉病变262例（23.8%）闭塞20（7.6%）23处节段狭窄15（5.7%）15局限狭窄62（23.3%）109瘤93（31.5%）449扩张72（27.5%）307SuzukiA,PediatrCardiol1986冠状动脉病变转归冠状动脉病变转归日本1973-1983年（IVIG前）594例KD随访10-21年急性期CAGCAA146例（24.6%）1-2年后CAG复查CAA消退72例（49.3%）10-21年CAA狭窄28例心梗11例（5例死亡）估计KD发展为缺血性心脏病4%巨大CAA在CAA中占17.8%，在KD病例中占4.4%CAA进展为狭窄大多在2年内，早期由于血栓，以后多为内膜增厚Kato2004冠状动脉病变转归西安KD1068例CAA139例（13%）（1989-2013年）完全或部分消退87例（63%）持续存在38例(CAA82个，18例有巨大CAA31个)冠脉狭窄闭塞8例CAA血栓17例心梗6例死亡7例2例CAA破裂5例心梗距发病29d---19年Echocardiography2016Suda等（日本）1972年后KD合并巨大CAA76例随访19年（中位数）7例死亡1例心脏移植10年，20年及30年生存率为95%，88%及88%冠脉介入或手术1-7次46例（63%）发病后1月-21年5年，15年及25年干预率为28%，43%及59%心肌梗死发生率16%Circulation2011,123;1836冠状动脉病变转归Tsuda等（日本）调查巨大CAA长期随访过程心脏事件发生情况（Kinki地区）KD合并巨大CAA245例单支冠脉104例双支冠脉141例随访0.2-51年（中位数20年）CAG97%,CTA3%死亡15例（6%）心梗57例（23%）70%在2年内CABG90例（37%）无心脏事件者36%30年生存率90%单支冠脉CAA96%双支冠脉CAA87%心梗患者30年生存率49%CABG患者25年生存率92%AmHeartJ2014，167；247冠状动脉病变转归冠状动脉病变转归韩国1990-2011年31/77所医院调查统计239例合并冠状动脉瘤≥6mm发病后2月—16年90例6-8mm149例＞8mm173例心血管造影严重闭塞或狭窄55/239（22%）（巨大CAA发生严重狭窄或闭塞30%，Tatara)心肌梗死13例（5.4%）介入干预22例（3.9-13岁）外科手术14例（6月-22岁）死亡5例（距发病3月-3.3年）3例心梗，1例破裂，1例spasm冠状动脉瘤消退至正常9例（4%）2月-5.6年（中位2.3年）PediatrInt2015冠状动脉病变转归PediatrInt2015冠状动脉病变转归McNeal-Davidson（加拿大）等报道多中心（Quebec省）回顾性分析1976（首次报道）-2008年KD病例巨大CAA38例（95%白种人）占CAA≥5mm26.2%占所有分析病例1.9%诊断时年龄5.52+/-4.04y随访时间9.29+/-6.9y无冠脉栓塞63.9%无冠脉干预67.5%无死亡85.1%死亡5例（13%,21d-5.7y)冠脉介入治疗4例（1例需心脏移植）冠脉外科治疗2例Pediatrcardiol2013,34;170冠状