新药申报-注册管理

第四讲药品注册管理回顾1、药品的概念；2、药品标准的概念及分类；3、药品的特殊性与药品质量特性；4、药品不良反应的概念与分类；5、处方药与非处方药缩写及管理规定；6、国家基本药物的特点及遴选原则；7、药品召回的概念与分类。新药注册管理药品注册概述药品注册检验及标准、批准文号补充申请及再注册本堂课知识目标掌握药品注册的概念与分类、新药与药品注册标准的概念及药品批准文号的识别熟悉药品注册标准的管理、新药的技术转让、《进口药品注册证》、《医疗产品注册证》、新药证书号格式了解新药的申报与审批程序与操作步骤、药物研究的分类一、药品注册概述1、药品注册的概念2、药品注册的分类3、药品注册申请的分类一、药品注册概述无相关制度时期全球性药害事件１９５９年，西德各地出生过手脚异常的畸形婴儿。伦兹博士对这种怪胎进行了调查，于１９６１年发表了“畸形的原因是催眠剂反应停”，使人们大为震惊。反应停是妊娠的母亲为治疗阻止女性怀孕早期的呕吐服用的一种药物，它就是造成畸形婴儿的原因。由于服用该药物而诞生了１２０００多名这种形状如海豹一样的可怜的婴儿反应停事件的受害者◆◇短肢畸形◇◆药品注册制度发展期药品注册制度立法1.国际化2.标准化3.经济学美国Hatch-Waxman法案国际化Hatch-Waxman法案又叫做《药品价格竞争与专利期补偿法》，英文：DrugPriceCompetitionandPatentTermRestorationAct，由于是美国的众议员Waxman和参议员Hatch联合与1984年提出，并被国会批准新药专利保护由USPTO（美国专利商标署，1836年成立）进行审批，新药上市要由FDA（联邦食品药品署，1927年成立）进行药品审批。2008年，国家药监局共受理药品注册申请3413件，与06年和07年同期相比分别下降75％和18％，其中仿制药申请分别同比下降了85％和46％。国家食品药品监督管理局注册司司长张伟表示，仿制药申请和简单改剂型等申请数量呈大幅下降趋势，这在一定程度上反映出注册申报数量开始趋于正常，注册申请人更加趋于理性，药品研发秩序逐步好转。标准化SFDA注册司司长经济学意义《药品注册办法》重构知识产权与药品文号关系医药企业应周密部署产品专利网因专利问题引起知识产权纠纷很多，如：万艾可、阿德福韦酯等。代丁TM是由天津药物研究院泰普药品科技发展有限公司采用新的工艺和结晶方法,研制开发的无水新晶型阿德福韦酯,于2005年4月获得国家食品药品监督管理局批准生产该国家一类新药“阿德福韦酯”（商品名“代丁TM”）。并申请了阿德福韦酯无水新晶型（V型）形态及制备方法的专利。代丁TM新一代慢性乙型肝炎一线治疗药物代丁TMSFDA批准的一类新药1、药品注册的概念药品注册证是指国家食品药品监督管理局根据药品注册申请人的申请，依照法定程序，对拟上市销售的药品的安全性、有效性、质量可控性等进行系统评价，并决定同意其申请后颁发的批准证明文件。时效为五年。2、药品注册的分类新药注册仿制药品注册进口药品注册补充申请和再注册申请。新药注册（临床）新药注册（生产）仿制药品注册3、药品注册申请的分类新药申请进口药品申请仿制药申请补充申请药品的再注册药品注册主管机关国家药品监督管理局主管注册和受理进口药品注册申请；省级药监局负责对药品的三性（真实性、完整性、规范性）和受理仿制药、新药申请。邵明立局长考察人感染甲型H1N1流感疫苗检验工作二、新药注册管理1、新药定义及分类2、新药申报资料项目3、药物临床前研究4、临床研究5、新药监测期管理6、新药技术转让三、新药注册管理新药定义：截止到2006年10月1日，舒尼替尼的销售额为1．15亿美元，所以这种仅上市一年的新药被业界广泛看好。该药在2008年上半年进入中国市场。未曾在中国境内上市销售的药品。同时强调已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应证的药品注册按照新药申请程序申报新药分类中药、天然药物注册分9类化学药品注册分6类生物制品注册分15类。互动：教材P74改变上市产品-复方氨酚烷胺颗粒的剂型为泡腾片，该品处方中所含主药成分及规格与上市产品相同，复方氨酚烷胺泡腾片属注册分类的哪种？依达拉奉注射剂日本上市，目前尚未进口，国内申报应属注册分类的哪种？2、新药申报资料项目例子：复方氨酚烷胺泡腾片资料项目1药品名称：包括通用名、化学名、英文名、汉语拼音，并注明其化学结构式、分子量、分子式等。新制定的名称，应当说明命名依据。资料项目2证明性文件：（1）申请人机构合法登记证明文件（营业执照等）、《药品生产许可证》及变更记录页、《药品生产质量管理规范》认证证书复印件，申请生产时应当提供样品制备车间的《药品生产质量管理规范》认证证书复印件；（2）申请的药物或者使用的处方、工艺、用途等专利情况及其权属状态说明，以及对他人的专利不构成侵权的声明；（3）麻醉药品、精神药品和放射性药品需提供研制立项批复文件复印件；（4）完成临床试验后申报生产时应当提供《药物临床试验批件》复印件及临床试验用药的质量标准；（5）申请制剂的，应提供原料药的合法来源证明文件，包括原料药的批准证明文件、药品标准、检验报告、原料药生产企业的营业执照、《药品生产许可证》、《药品生产质量管理规范》认证证书、销售发票、供货协议等的复印件;（6）直接接触药品的包装材料和容器的《药品包装材料和容器注册证》或者《进口包装材料和容器注册证》复印件。资料项目3立题目的与依据：包括国内外有关该品研发、上市销售现状及相关文献资料或者生产、使用情况，制剂研究合理性和临床使用必需性的综述。资料项目4对研究结果的总结及评价：包括申请人对主要研究结果进行的总结，并从安全性、有效性、质量可控性等方面对所申报品种进行综合评价。资料项目5药品说明书、起草说明及相关参考文献：包括按有关规定起草的药品说明书、说明书各项内容的起草说明、相关文献。资料项目7药学研究资料综述：是指所申请药物的药学研究（合成工艺、剂型选择、处方筛选、结构确证、质量研究和质量标准制定、稳定性研究等）的试验和国内外文献资料的综述。资料项目8原料药生产工艺的研究资料：包括工艺流程和化学反应式、起始原料和有机溶媒、反应条件（温度、压力、时间、催化剂等）和操作步骤、精制方法、主要理化常数及阶段性的数据积累结果等，并注明投料量和收得率以及工艺过程中可能产生或引入的杂质或其他中间产物，尚应包括对工艺验证的资料。制剂处方及工艺研究资料：应包括起始物料、处方筛选、生产工艺及验证资料。资料项目10质量研究工作的试验资料及文献资料：包括理化性质、纯度检查、溶出度、含量测定及方法学验证及阶段性的数据积累结果等。资料项目11药品标准及起草说明，并提供标准品或者对照品：质量标准应当符合《中国药典》现行版的格式，并使用其术语和计量单位。所用试药、试液、缓冲液、滴定液等，应当采用现行版《中国药典》收载的品种及浓度，有不同的，应详细说明。提供的标准品或对照品应另附资料，说明其来源、理化常数、纯度、含量及其测定方法和数据。药品标准起草说明应当包括标准中控制项目的选定、方法选择、检查及纯度和限度范围等的制定依据。.资料项目12样品的检验报告书：指申报样品的自检报告。临床试验前报送资料时提供至少1批样品的自检报告，完成临床试验后报送资料时提供连续3批样品的自检报告。资料项目14药物稳定性研究的试验资料：包括影响因素试验、采用直接接触药物的包装材料和容器共同进行的稳定性试验。资料项目16药理毒理研究资料综述：是指所申请药物的药理毒理研究（包括药效学、作用机制、一般药理、毒理、药代动力学等）的试验和国内外文献资料的综述。.资料项目27非临床药代动力学试验资料及文献资料：是指所申请药物的体外和体内（动物）药代动力学（吸收、代谢、分布、排泄）试验资料和文献资料。资料项目28国内外相关的临床试验资料综述：是指国内外有关该品种临床试验的文献、摘要及近期追踪报道的综述。资料项目29临床试验计划及研究方案：临床试验计划及研究方案应对拟定的适应症、用法用量等临床试验的重要内容进行详细描述，并有所报送的研究资料支持。临床试验计划及研究方案应科学、完整，并有对与拟定试验的潜在风险和收益相关的非临床和临床资料进行的重要分析的综合性摘要。3、药物临床前研究文献研究药学研究药理和毒理研究药品命名化学药品、中成药和中药材、生物制品通用名称：法定名称商品名称：专利名命名原则命名实践4、临床研究临床试验及最低例数Ⅰ期Ⅱ期Ⅲ期Ⅳ期惠氏与协和医院联合宣布，由双方合作建立的早期临床药物研究中心Ⅰ期在开发新药过程中，经过（多次）动物实验证明该药的安全性和可靠性后，开始在少量目标人群进行实验，进一步确认该药在目标人群中的安全性和可靠性的过程。(20-30例)Ⅱ期在选定的适应症患者，主要观察新药的治疗效果和不良反应。在二期临床试验，除了使用受试新药外，通常还应有已知活性药物（阳性对照）和无药理活性的安慰剂（placebo）进行对比试验。其病例数一般在100人。为艾滋病病毒进入细胞的模式云南治疗艾滋病中药新药完成临床试验Ⅲ期III期临床试验是获得更多的药物安全性和疗效方面的资料，对药物的益处/风险进行评估。一般需要几百甚至上千人，且大多为世界范围的多中心试验。温医附二院药物临床试验机构接受现场检查（图）Ⅳ期第四阶段试验即上市后监视，继续进行大规模与长期的追踪评估监测药物的副作用（2000例）5、新药监测期管理为什么不给首家在中国注册上市进口药品监测期？是否违背了国民待遇原则？答：监测期是针对国内药品生产企业生产首次批准生产的新药而设立的技术性监测制度，目的是根据维护公众健康的要求，对新药的安全性和质量可控性继续进行监测。“首家在中国注册上市进口药品”实际上在国外已经上市了，因此不再设立监测期。6、新药的技术转让新药技术转让：新药证书持有者将新药生产技术转给药品生产企业并由该企业申请生产该新药的行为转让方条件：1次性转给1个药品生产企业受让方条件：药品生产许可证、GMP、证书载明生产范围一致三、补充申请及再注册1、补充申请变更适应症、药品标准和药品辅料的补充申请：向省级药品监督管理局提出，由国家药品监督管理局审批。变更药品包装、企业名称的补充申请：由省级药品监督管理局审批。2、药品再注册生产药品向省级药品监督管理局提出进口药品向国家药品监督管理局提出不能再注册的范围（教材P78）四、药品注册检验及标准、药品批准文号1、药品注册检验对申请注册的药品进行样品检验和药品标准复核。2、药品注册标准定义：SFDA批准给申请人特定药品的标准，生产该药品的企业必须执行该注册标准。3、药品批准文号格式：国药准字H（Z\S\J）+4位年号+4位顺序号。其中H：化学药品；Z：中药；S:生物制品；J：进口药品。第四讲药品注册管理1、名称解释：药品注册、新药、药品注册标准、新药技术转让、药品补充申请2、药物研究分为哪两个阶段？3、新药技术转让双方的条件要求如何？