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浙江医药新药研发介绍浙江医药股份有限公司叶伟东一企业概况、企业概况企业概况企业概况♦主营业务：化学原料药及制剂♦2013年职工人数:5600人♦银行信用等级为AAA♦银行信用等级为AAA♦2012年销售收入52.8亿元,净利润9.8亿♦年销售收入亿元,净利润亿元,纳税5亿元主营产品──维生素主营产品维生素♦合成VE：占全球22％以上天然VE全球第三国内第♦天然VE：全球第三，国内第一♦生物素：全球第一♦生物素：全球第♦其他产业化的产品：VA、β-胡萝卜素、VD3、角黄素、虾青素、叶黄素、玉米黄素、番茄红素主营产品──抗生素及其他♦国内抗菌药物生产基地主营产品抗生素及其他♦国内抗菌药物生产基地–左氧氟沙星（来立信）、万古霉素（来可信）、–替考拉宁（加立信）等替考拉宁（加立信）等♦全球昀为齐全的抗耐药菌原料药供应商–万古霉素占全球产量的40%（第一）万古霉素占全球产量的40%（第）–替考拉宁占全球产量的30%（第二）♦完成中试申报新药：达托霉素替加环素特拉万星等♦完成中试申报新药：达托霉素、替加环素、特拉万星等。♦与诺华公司合作生产抗疟疾专利药–本芴醇蒿甲醚本芴醇、蒿甲醚♦其他重点产品：辅酶Q10、西罗莫司、他克莫司、米格列醇、伏格列波糖等列醇、伏格列波糖等六项国家“重大新药创制”专项六项国家“重大新药创制”专项♦天然来源的抗肿瘤与抗耐药菌创新药物的研发♦抗肿瘤创新药物甲磺酸普喹替尼及其片剂研发♦创新喹诺酮药物MX的研发♦创新喹诺酮药物MX的研发♦维生素E技术改造及其关键技术研发♦中国药物技术创新及产业化战略联盟♦11类新药苹果酸奈诺沙星胶囊剂的IV期临床研究♦1.1类新药苹果酸奈诺沙星胶囊剂的IV期临床研究企业研发中心企业研发中心国家认定的企业技术中心，院士、博士后科研工作站工作站超过300名员工，博士有30多名专注于开发新产品、新工艺和相关的分析方法组织新药的临床前评价和临床研究组织新药的临床前评价和临床研究负责新药产品的国内注册2014年3月7新药研发的指导原则新药研发的指导原则围绕临床需求、坚持自己特色“线型”推进、避免散点式研发吸纳创新与自主创新结合吸纳创新与自创新结合广泛合作弥补自身短板广泛合作、弥补自身短板2014年3月8研发的创新环节研发的创新环节筛选研究临床前及临床研究生产工艺优化及申报组织生产二抗感染药物研发二、抗感染药物研发在抗菌和抗耐药菌新药领域坚持自己产品特色仿创结合开展深入研发建立了系统的靶向抗菌药物筛选平台逐步从me-too走向——坚持自己产品特色、仿创结合开展深入研发建立了系统的靶向抗菌药物筛选平台，逐步从metoo走向me-new已建立针对19个覆盖现有抗菌药物作用的、以及潜在作用的靶向高通量筛选模型；可用于抗菌活性、靶点及作用机制的的靶向高通量筛选模型；可用于抗菌活性、靶点及作用机制的筛选和研究。建立了有特色优势的植物和微生物来源的筛选资源库，目前容纳各种筛选用样品超过2万，并兼顾了多样性，自主筛选、挖掘、及合成新结构的抗菌先导化合物和候选药物已获得多个新结构抗耐药新化合物正在研究中已获得多个新结构抗耐药新化合物，正在研究中。CAB569113124781012GECDFH在抗菌和抗耐药菌新药领域同时积极引进外部研究成果——同时积极引进外部研究成果与国内外积极合作，开发符合产品线新药与中国医科院医药生物技术所合作索西沙星已取得II期临床批文与台湾太景公司合作的奈诺沙星已完成III期临与台湾太景公司合作的奈诺沙星已完成III期临床，即将上市与一美国公司的关于抗耐药的新药谈判正在进行“限抗令”下，抗菌新药研发不应停止限抗令下，抗菌新药研发不应停止细菌与人类的斗争是长期的，新抗生素的需求也是长期的细菌与人类的斗争是长期的，新抗生素的需求也是长期的•在合理用药情况下的“限抗”，细菌耐药仍会产生，新药需求仍在全球化背景下国或几国“限抗”并不意味着问题的解决•全球化背景下，一国或几国“限抗”并不意味着问题的解决此类新药研发对新药的要求较其他品种更高•安全性要求高——除几乎无药的流行性耐药感染外（耐药的如肺结核），已有抗生素的高安全性决定了新药必须非常安全•疗效更高——由于品种众多，对新药的评价要求其必须较现有品种有突出疗效或显著优点•获得候选药物的难度更大——长期研发的庞大基础，使得获得理想药物的难度系数增加但不是不可能要充分理解现有药物的短板充分依靠新技术如组合生•但不是不可能——要充分理解现有药物的短板,充分依靠新技术、如组合生物合成与纳米技术在研重大创新药奈诺沙星在研重大创新药—奈诺沙星♦自台湾太景公司转让了“奈诺沙星”在中国的专利权独占许可和相关新药技术。权独占许可关新药技术♦全球首个新型无氟喹诺酮药物，具有极强组织穿透力较莫西沙星更有竞争优势力，较莫西沙星更有竞争优势。♦国内口服胶囊已申报生产，注射剂完成Ⅱ期临床研胶完究。预计口服剂2014年上市。用于社区获得性肺炎治疗的呼吸喹诺酮产品对多♦用于社区获得性肺炎治疗的呼吸喹诺酮产品，对多数呼吸道病原菌有很好的杀菌活性。索西沙星获得Ⅱ期临床研究批文索西沙星获得Ⅱ期临床研究批文♦抗耐药菌一类新药索西沙星（MX）于2009年12月获得Ⅰ期临床研究批文获得Ⅰ期临床研究批文。♦现已完成120例健康受试者的Ⅰ期临床，证明安全性与耐受性良好，无明显毒副作用。三研发案例三、研发案例抗肿瘤创新药--抗肿瘤创新药甲磺酸普喹替尼（XC302）研发目标化合物来源目标化合物来源应高筛选选酪氨酸激酶白激酶磷♦应用高通量筛选，选择酪氨酸激酶、蛋白激酶B（AKT）、磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）及抗肿瘤血管生成为靶标蛋白，从天然产物中筛选得到单体新化合物。♦从天然产物中筛选得到有效单体化合物，经结构修饰300多♦从天然产物中筛选得到有效单体化合物，经结构修饰多个衍生物，经筛选而得。♦该化合物为新化学实体，未见国内外文献报道及申请专利。已获得国内及国际专利授权。已获得国内及国际专利授权。XC302机理XC302机理磷酸肌醇3-激酶（PI3K-delta）抑制剂：PI3K-delta信号对磷酸肌醇3激酶（PI3Kdelta）抑制剂：PI3Kdelta信号对于B淋巴细胞的活化、增殖、生存、迁移至关重要，该信号在多种B细胞恶性肿瘤中过度活动在多种B细胞恶性肿瘤中过度活动。PI3K为靶点的相关药物:其中1个处于准备注册阶段（IdlliibCAL101）4个药物处于临床III期9个药（Idelalisib，CAL101），4个药物处于临床III期，9个药物处于临床Ⅱ期，4个药物处于临床I/II期，13个药物处于临床Ⅰ期临床Ⅰ期。XC302不同于已上市的替尼类抗肿瘤药物，具有多重作用机制：PI3K抑制剂、酪氨酸激酶受体抑制剂，血管生长抑制等。动物抑瘤药效结果动物抑瘤药效结果♦评价并比较XC-302CAL-101对人双表型B-骨髓单核细胞白血♦评价并比较XC-302、CAL-101对人双表型B-骨髓单核细胞白血病MV-4-11裸小鼠皮下移植瘤的疗效。♦XC-302(30、60mg/kgPOQD×21)明显抑制MV-4-11皮下移♦XC302(30、60mg/kg,PO,QD×21)明显抑制MV411皮下移植瘤的生长，抑瘤率分别为72%和103%；其中高剂量导致3/6小鼠肿瘤完全消退。♦参比药物CAL-101对MV-4-11同样有效，抑瘤率分别为50%和61%，但没有肿瘤消退。♦荷瘤小鼠对以上药物能够较好耐受，没有体重减轻等症状发生。效♦结果说明XC-302对MV-4-11的疗效明显强于CAL-101。临床研究过程：反映药物在体内床研究过程反映药物在体内过程，药理活性与成药性剂型崩解有效成分溶出生物利用度靶标作用强度有效成分溶出溶解速率溶解度生物利用度首过效应主动转运外排泵作用选择性与非靶标作用细胞毒性致突变作用化学稳定性外排泵作用I相II相代谢血浆蛋白结合血脑屏障致突变作用胚胎毒性遗传毒性心脏毒性血脑屏障心脏毒性药剂相药代动力相药效相剂临床研究的经验教训临床研究的经验教训♦作用靶点激酶抑制剂--分清靶点亚型♦作用靶点：激酶抑制剂--分清靶点亚型。♦生物利用度：种属差异；亲脂性—食物影响♦生物利用度：种属差异；亲脂性食物影响♦适应症：动物药效与临床不一致♦毒理：种属差异导致毒性靶器官不一致XC302的靶点确证靶确♦多靶点抑制剂：多靶点抑制剂：–直接抑制PI3K的活性–抑制EGFR-介导的Akt磷酸化（01μM）抑制EGFR介导的Akt磷酸化（0.1μM）–抑制PDGFRβ和KDR活性（1.0μM）抑制血管内皮细胞管腔形成(01μM)–抑制血管内皮细胞管腔形成(0.1μM)人体药代：50mg/d（空腹）50mg/d（空腹）患者D1药物浓度-时间曲线图80on204060oncentratio（ng/ml）005101520Time（h）Co50mg/d（空腹）患者D21药物浓度-时间曲线图6080100120ntrationg/ml）020406005101520Concen（ng05101520Time（h）人体药代：50mg/d（餐后）50mg/d（餐后）患者D1药物浓度-时间曲线图500600on200300400500oncentratio（ng/ml）0100051015Time（h）Co50mg/d（餐后）患者D21药物浓度-时间曲线图500200300400500entrationng/ml）0100200051015Conce（n051015Time（h）XC302临床研究与动物试验差异XC302临床研究与动物试验差异试验项目适应症中毒主要靶器官临床前研究（细胞及动物结肠癌、肺癌、胃癌、卵巢癌、骨肉瘤、前列腺癌白血病淋胸腺、脾、淋巴结、肝、肾等（细胞及动物试验）列腺癌、白血病、淋巴瘤、乳腺癌细胞株的IC约05-20μM的IC50约0.52.0μM临床研究一肉瘤肝临床研究二慢性淋巴瘤XC302临床研究ddddd第1疗程第2疗程ddddd第5疗程(d21)(）XC302临床研究P‐AKTd0 d1 d7 d14 d21d0 d1 d7 d14 d214 8 24(h）184ng/mlβ‐Actin184ng/mld0d1d7d14P‐AKT430ng/mld0d1d7d14β‐Actind0 d1 d7 d14 d21d0 d1 d7 d 14 d21P‐AKTβ‐ActinβActin488.4ng/ml四生物药研发四、生物药研发浙江医药与美国Ambrx公司合作研发--新一代定点耦联ADC药物ADC正成为改良癌症治疗新主流ADC正成为改良癌症治疗新主流♦最近的临床结果令人鼓舞SGN35:关键数据在R/R霍奇金淋临床上的ADC数量–SGN-35:关键数据,在R/R霍奇金淋巴瘤的患者中有34％的CR和40％PR;87％的患者的系统性变性大细胞淋巴瘤的肿瘤缩小50％昀近获得批准瘤的肿瘤缩小50％–昀近获得批准–T-DM1:在大量前期治疗,包括赫赛汀(Herceptin)的晚期乳腺癌的患者p晚期乳腺癌者中获得32.7％的ORR--昀近获得批准目前临床在研的ADC超过50个WCBPCMCStrategicForum,Washington,DC,1.24.2010一期二期三期♦目前临床在研的ADC超过50个创新性--传统的ADC为混合物创新性传统的为混合物LysineConjugationInter‐Chain Cystein ConjugationLysine ConjugationyjgPaul CarterAAPS SymposiumClinCancerRes.2004Oct15;10(20):7063-70SGN Conjugation非天然氨基酸抗体药物共轭耦联DNA基因密码DNA基因密码和Ambrx正交-tRNA及O-tRNA合成酶12正交共轭化学OrthogonalConjugationChemistry•