新药研发与申报技术要求及存在问题浅析(SFDA)

程鲁榕(仅代表个人观点)药新研发与申报技术要求及存在问题浅析一、新药研发与挑战二、新药研发与问题分析三、小结主要内容一、新药研发与挑战《药品注册管理办法》第十二条新药申请，是指未曾在中国境内上市销售的药品的注册申请。对已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应症的药品注册按照新药申请的程序申报。第四十七条对已上市药品改变剂型但不改变给药途径的注册申请，应当采用新技术以提高药品的质量和安全性，且与原剂型比较有明显的临床应用优势。改变剂型但不改变给药途径，以及增加新适应症的注册申请，应当由具备生产条件的企业提出；靶向制剂、缓释、控释制剂等特殊剂型除外。《药品注册管理办法》《药品注册管理办法》附件1中药、天然药物制剂应当提供处方来源和选题依据，国内外研究现状或生产、使用情况的综述，以及对该品种创新性、可行性、剂型的合理性和临床使用的必要性等的分析，包括和已有国家标准的同类品种的比较…IV期6～12年动物安全性研究新药研发不同阶段研究重点作用机制研究动物有效性/药代研究人体有效性、安全性研究新药研发与挑战近年批准的新化学分子实体药物(newmolecularentitydrugs-NMEs)FDA石永进中国处方药,2010,(02)121项NME临床研究有效性46％安全性40％经济7％其他7％失败原因分析疗效不佳、毒性反应、临床ADR占NME中止的50％～86％Ⅰ期临床：30%Ⅱ期临床：33%Ⅲ期临床：30%IV期、上市后：？失败原因分析立项关注-药物背景调研SFDA2008年1月撤销甲磺酸培高利特（1988-2008）美撤出市场:增加心脏瓣膜损害的风险SFDA2009年1月撤销盐酸芬氟拉明（1973-2000）-心脏瓣膜损害、肺动脉高压、心力衰竭、心动过速、心慌、胸闷、血尿、皮疹、恶心、头晕立项关注-药物背景调研西布曲明：减肥药(1997-2010)欧盟2010年1月21日暂停含西布曲明成分的减肥药销售和使用-可能增加患心脏病及中风几率SFDA通告：2010-02-26密切关注西布曲明安全性信息2010-10-30停止西布曲明制剂和原料药在我国的生产、销售和使用立项关注-药物背景调研SFDA2010年9月25日发布：关注罗格列酮及其复方制剂（2000-2010年）-2010年9月23日EMEA建议暂停文迪雅（罗格列酮片）和其复方制剂同日，FDA-严格限制文迪雅的使用与液体潴留和增加心衰风险有关SFDA2011年国食药监安[2011]55号-关于将含右丙氧芬的药品制剂逐步撤出我国市场的通知（1957-2010年）存在严重的心脏毒性，且过量服用可危及生命新药研发挑战技术瓶颈制约经验储备不足研发盲从性大创新失败率高我国加强药品注册审批力度2008年:受理注册3413件与2006、2007年比：下降75%、18%仿制药、简单改剂型：下降85%、46%批件：2006年：77612007年：758张华吉《2008年国产药品批准情况分析》中国新药杂志2009,18(7)张华吉《2008年国产药品批准情况分析》中国新药杂志2009,18(7)新药研发挑战近年批准的新化学分子实体药物(newmolecularentitydrugs-NMEs)FDA石永进中国处方药,2010,(02)二、新药研发与问题分析安全、有效临床使用的最终产品服务于临床关注临床研究与应用环节新药研发目标•涉及内容•问题环节•关注要点•涉及内容•问题环节•关注要点药学研究药理毒理研究临床研究涉及内容立题依据科学性顺应性合理性审评重点药学研究药理毒理研究临床研究涉及内容药学研究保证药品质量的先行研究关乎安全有效的后续研究所有申报后序工作的源头立项成立新药研发的首要工作-确认原料药结构/组分保证药学、药理毒理和临床研究顺利进行的决定性因素结构确证XXX结构/组分确证资料的支持力度质量、稳定性研究的针对性？产品的质量控制？后续研究的物质基础保证？例药学研究XXX结构:含三个手性中心原料药:纯度（包括构型纯度）、中间体质量控制（含氢化工序构型纯度检控）-对空间结构等质量特征的影响？资料-结构确证：未说明产品空间结构特征-原料、中间体质控手段较简单，且未从工艺中明确空间结构确认本品立体构型？例结构/组分确证-XXX为晶型3水合物粉末X-射线衍射、热分析、结晶及结晶水等检测？-XXX为多组分结构和组分：通常使用的光谱分析方法难以准确说明，研究资料不充分例关注不同专业试验数据的衔接XXX多晶型：提供现工艺条件下不同批次样品晶型的一致性？提供:毒理、药代等试验使用的原料药批分析结果-晶型、粒度、杂质等数据例有关物质研究β-内酰胺类抗生素注射剂，其物质结构特征易在生产、贮存、使用过程中产生聚合物-引发过敏反应因素之一，且引起临床过敏反应居各类抗生素之首。原料药：未进行聚合物研究替卡西林钠克拉维酸钾、头孢噻吩钠、硫酸头孢匹罗/碳酸钠，注射用磺苄西林钠、注射用苯唑西林钠、注射用阿莫西林钠舒巴坦钠…例化药：1253（5/6）不通过：184个（15%）补充；496个（40%）原因之一：缺少有关物质质控研究5-羟甲基糠醛（5-HMF）是葡萄糖等单糖化合物在高温或弱酸等条件下脱水产生的醛类化合物，稳定性差、易分解成乙酰丙酸和甲酸或发生聚合反应毒性：对人体横纹肌及内脏均有损伤例药学研究药理毒理研究临床研究涉及内容药理研究-主要药效学体外药效学体内药效学作用机制-药代动力学涉及内容毒理研究一般药理急性毒性长期毒性（毒代动力学）生殖毒性、遗传毒性、致癌性过敏性、刺激性、溶血性试验光毒性、药物依赖性、免疫毒性等涉及内容•涉及内容•问题环节•关注要点据统计仅5%化合物通过初筛进入IND其中2%上市失败原因动物毒性：11%有效性：30%人体ADR：10%药代：39%（已明显降低）-生物利用度-关联靶器官-代谢产物失败环节创新化学药品146个(2006.1-2008.12)国产：85个[54个会后发补（63.5%）]药学：31个(57%)药效：24个(44%)药代：27个(50%)非临床或临床安全性:38个(70%)临床试验方案:24个(44%)杨志敏等-FoodandDrug2009,11(5)-ChineseJournalofNewDrugs2009,18(13)SFDA-国食药监安[2006]587号推进实施《药物非临床研究质量管理规范》自2007年1月1日起，新药临床前安全性评价研究必须在经过GLP认证的实验室进行。范围：未在国内上市销售的化学原料药及其制剂、生物制品；未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成分、有效部位及其制剂和从中药、天然药物中提取的有效成分及其制剂；中药注射剂。关注动态管理规范要求立项关注-熟悉技术要求最新指导原则和技术要点药物致癌试验必要性的技术指导原则[2010]化学药物长期毒性试验技术指导原则[2005]化学药物非临床药代动力学研究技术指导原则[2005]化学药物急性毒性试验技术指导原则[2005]抗HIV药物药效学研究技术指导原则[2006]化学药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则[2005]化学药物一般药理学研究技术指导原则[2005]化学药物临床药代动力学研究技术指导原则[2005]化学药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则—药理毒理研究资料综述[2006]药物非临床依赖性研究技术指导原则[2007]药物遗传毒性研究技术指导原则[2007]药物生殖毒性研究技术指导原则[2007]化学药品注射剂基本技术要求（试行）[2008]多组分生化药注射剂基本技术要求（试行）[2008]……立项关注-熟悉技术要求最新指导原则和技术要求中药、天然药物长期毒性研究技术指导原则[2005]中药、天然药物急性毒性研究技术指导原则[2005]中药、天然药物局部刺激性和溶血性研究技术指导原则[2005]中药、天然药物一般药理学研究技术指导原则[2005]中药、天然药物免疫毒性（过敏性、光变态反应）研究技术指导原则[2005]中药、天然药物注射剂基本技术要求[2007]中药外用制剂相关问题的处理原则[2008]含毒性药材及其他安全性问题中药品种的处理原则[2008]中药改剂型品种剂型选择合理性的技术要求[2008]……立项关注-熟悉技术要求最新指导原则和技术要求国家食品药品监督管理局印发中药工艺相关问题的处理原则等5个药品审评技术标准(2008-06-18)附件：1．中药工艺相关问题的处理原则2．含毒性药材及其他安全性问题中药品种的处理原则3．中药改剂型品种剂型选择合理性的技术要求4．中药外用制剂相关问题的处理原则5．中药质量控制研究相关问题的处理原则立项关注-熟悉技术要求最新指导原则和技术要求国家食品药品监督管理局发布化学药品技术标准等5个药品审评技术标准(2008-06-11)附件：12345．化学药品研究资料及图谱真实性问题判定标准•涉及内容•问题环节•关注要点常见药理毒理研究问题有效性不支持-针对拟定的临床适应证安全性不保证-针对拟定适应证、用药人群、周期总体评价无优势-针对已上市的同类品种药理毒理研究主要内容与常见问题-确定临床适应证-确定临床适应证新药研发最先起步的立项基础为药学/临床研究提供生物学支持为开展其他研究提供基本参考依据决定进入临床研究的重要条件之一主要药效学研究作用机制的研究适应证定位不明确撒大网碰大运规避研发目标定位不确定-影响研发整体系统安排-增加研究和投资的风险后果适应证：原发性白细胞减少症营养不良性贫血原发性和单纯性血小板减少慢性疾病免疫功能低下者，包括糖尿病II型、胶原系统疾病、内分泌系统疾病等。此外还包括肿瘤放、化疗后间歇期白细胞及血小板减少的患者。例适应证：治疗动脉硬化引起的各种疾病，并可作为治疗神经炎和心肌炎的辅助药物，有利于胃肠蠕动和消化腺分泌，促进消化，增强人体免疫力，改善营养，增强体质，防止过度疲劳，对全身多种疾病有辅助治疗作用如全身感染、高热、糖尿病、甲状腺机能亢进和妊娠期等。例功能主治女性精血亏虚，内分泌失调引起的机能衰退综合症、骨质疏松、腰膝酸痛、畏寒肢冷；精神不振、黑眼圈、失眠多梦、头痛、消渴、夜尿频多…结论适应证:不支持-临床定位过于宽泛且不明确-因定位过宽，药效缺乏针对性例确定临床目标不宜宽多准确定位先宜后难分期申报建议药效设计脱离常规临床方案治疗预防联合辅助规避了解最新进展适应证-肿瘤治则(全身/局部)-抗艾滋病-抗结核病联合治疗辅助治疗目标明确抗肿瘤辅助治疗-放疗：哪类放射？-化疗：哪类化药？症状？指标？适应证：拟针对放、化疗引起的心脏损伤问题：化疗方案不明确药效学：未提供化疗模型例药理毒理研究主要内容与常见问题-确定临床给药途径/剂型给药途径/剂型与临床疾病关系适用性顺应性规避XXX喷雾剂适应证：腔道？临床疾病部位给药的特点？给药剂型的适用性？临床使用的顺应性？2007.6例XXX贴剂适应证：定位？临床疾病的发病特点？药物疗效的强度和起效时间？临床疾病与剂型的适应性？例XXX注射液适应证：治疗风湿性关节炎•临床顺应性？•临床同类药比较？例剂型选择与临床适应证•临床疾病特点、顺应性-用药人群-用药周期-用药部位例：急症：丸剂、贴剂慢性病：注射剂腔道：喷雾剂成人：栓剂儿童：胶囊剂盲目铺开试验项目试验间的关联性-研究的先后关联-数据的借鉴关联-评价的依存关联规避•创新药-新型分子结构以超分子化合物及其化学理论为基础与通常经共价键、离子键等结构不同结构特征的确认-有效质量控制指标？-安全、有效研究与评价基础？例•创新药-试验方案设计与实施问题：适应证定位：几种药效确认：模型适用人群：儿童/成人试验模型与临床不相关针对适应证规避动物模型原则：尽量选择公认的、与人类相关的病理模型根据疾病、用药人群考虑以下因素-动物与人之间的受体差异-动物与人之间的PK差异-动物与人类疾病病生理特点的异同适应证：治疗过敏性鼻炎提供的试验：