新药研发和注册管理

药品的研发和注册管理一、新药研究开发的特点•是一个复杂的科学系统工程•耗资多、周期长•难度高、风险大，附加值高•在美国，从构想一种新的治疗手段到实验性产品最终获得FDA批准，制药公司平均耗费10-15年的时间和8亿美元的资金。•在中国，新药研发周期也要6-10年。§1.新药研发二、药物研究开发重点•心脑血管药物的研究：银杏提取物、丹参酮ⅡA•老年人用药的研究：内分泌系统、器官功能、呼吸系统、骨质疏松方面•手性对映体药物的研究：疗效优、副作用小、安全性大•生物技术药物的研究：遗传工程、细胞工程、微生物发酵技术•天然药物的研究•目前是治疗心脑血管疾病较为有效而且常见的植物药。•世界市场上银杏叶制品的年销售额达50亿美元，已成为植物药制剂的全球冠军品种。•我国银杏叶制剂年销售额从2000年的6亿元发展到2004年的17亿元，目前已成为心脑血管系统植物药领先品种。•进口药品主要是德国威玛舒培博士大药厂（Schwabe）的金纳多和法国博福-益普生国际制药公司（Beaufor-Ipsen）的达纳康。•浙江康恩贝公司的“天保宁”是国内首个研制上市的银杏叶制剂，之后我国陆续批准了95个银杏制剂。•手性技术就是应用拆分的方法、手性辅助剂的方法及不对称催化方法，将药物中无效、低效或有副作用的对映体除去，制备成具有单一定向结构(单一对映体)的纯手性药物。•天然尼古丁与合成尼古丁、沙利杜胺与其S（-）异构体、（-）美沙酮与（+）美沙酮、奥美拉唑与埃索美拉唑•来自世界各国科学家的研究结果表明：葡萄籽提取物（OPC，原花青素）对70多种疾病都有良好的治疗效果，在美容方面效果更为突出。为目前美国天然植物十大畅销品种之一。•葡萄籽提取物是迄今发现的植物来源的最高效的抗氧化剂之一，它的抗氧化效果，比维生素E强50倍，比维生素C强20倍，超强的抗氧化效果具有清除自由基、提高人体免疫力的强力效果。•OPC中含有80％―85％的原花青素、5％的儿茶素、另外还有2％―4％的咖啡酸和其它物质。原花青素（Proanthocyanidins）在酸性溶液中加热能转变为花青素，因此叫原花青素（Proanthocyanidins）。它是一种天然的强抗氧化剂，它清除能导致人体患病和衰老的自由基的能力，并且具有高效、低毒、高生物利用率的三大优点。儿茶素能降低血管的硬度，起到保护血管的作用，对心血管疾病有较好的治疗效果，此外，它还有抗菌消炎、抗辐射、抗肿瘤的作用。§2.药品注册的定义和分类一、药品注册的概念•是指国家食品药品监督管理局根据药品注册申请人的申请，依照法定程序，对拟上市销售的药品的安全性、有效性、质量可控性等进行系统评价，并决定是否同意其申请的审批过程。药品注册申请包括：•新药申请•仿制药申请•进口药品申请•补充申请•再注册申请二、药品注册分类中药，天然药物化学药物生物制品§3.药物的上市前研究实验室研究——2-3年非临床研究/动物试验——2-5年临床研究——2-7年新药监测期——3-5年新药研发临床前研究一、药物的临床前研究（一）新药药学研究1、综述研究2、新药药物化学：理化性质、工艺流程3、新药质量标准研究：药品质量标准决定着新药质量的高低优劣4、新药剂型研究1.药理学研究•药效学•药代动力学2.毒理学研究（1）全身性用药的毒性试验（急性LD50、长期）（2）局部用药的毒性试验（3）特殊毒理研究（致突变、生殖毒性、致癌）（4）药物依赖性试验(作用中枢神经系统)（二）新药的药理、毒理学研究（三）药物临床前研究的要求新药评价：安全性评价、有效性评价。•安全性评价遵循《药物非临床研究质量管理规范》(GLP)•LD50：半数致死量LD5：基本无害量ED95：基本有效量•有效性通过药效学与药代动力学进行评价二、药物临床研究1.药物临床研究的内容•临床试验•生物等效性试验2.药物临床研究的要求•药物临床研究必须经SFDA批准后实施。•临床研究必须执行《药物临床试验质量管理规范》（GCP）。3.药物临床研究的规定•（1）申请新药注册，应当进行临床研究；•（2）申请已有国家标准的药品注册，一般不需要进行临床研究，另有规定的除外。治疗用和预防用生物制品申请已有国家标准的药品一般仅需进行Ⅲ期临床试验。•（3）在补充申请中，已上市药品增加新适应症或生产工艺有重大变化的，需要进行临床研究。（4）新药的临床试验临床试验分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期。Ⅰ期临床试验•初步的临床药理学及人体安全性评价试验。目的是观察人体对于新药的耐受程度和药物代谢动力学，为制定给药方案提供依据。•病例：≥20-30例Ⅱ期临床试验•治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为Ⅲ期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式。•要求：盲法对照试验；•病例：≥100例，预防用生物制品≥300例Ⅲ期临床试验•治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请获得批准提供充分的依据。•要求：具有足够样本数的盲法对照试验；•病例：≥300例，预防用生物制品≥500例Ⅳ期临床试验•新药上市后由申请人自主进行的应用研究阶段。其目的是考察在广泛的使用条件下的药物的疗效和不良反应；评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系，改进给药剂量等。•病例：≥2000例•不设对照组§4.ADR与ADE的区别•不良反应（ADR）合格药品在正常用法用量下出现与用药目的无关的或意外的有害反应。•不良事件(ADE)病人或临床试验受试者接受一种药品后出现的不良医学事件，但并不一定与治疗有因果关系。一、ADR分为三型•A型：由于药品药理作用增强所致，停药或减量后减轻消失，副作用、毒性反应、继发反应、首剂效应等•B型：与药理作用无关异常反应，难预测，死亡率高，时间关系明确，过敏反应、特异质反应等。•C型：同上，但一般是长期用药后出现，没有明确时间关系，背景发生率高，用药历史复杂，发生机理不清，有待研究。二、药品不良反应报告程序SFDA通报ADR监测情况公布药品再评价结果省级ADR监测中心专家咨询委员会省级药品监管局省级卫生厅国家ADR监测中心卫生部药品经营企业药品生产企业药品使用单位个人三、药品召回制度•药品召回是企业包括进口药品境外厂商按规定程序收回已上市销售的存在安全隐患的药品。假药劣药不适用召回程序。•《药品召回管理办法》2007.12.10•分为两类：主动召回和责令召回；三级：一级可能引起健康危害，二级可能引起暂时或可逆危害，三级一般无健康危害，其他原因。•企业责任和处罚四、实例•含汞化学药物致肢端疼痛病•氨基比林引起严重的白细胞减少症•磺胺•反应停致畸胎•己烯雌酚致少女阴道癌•非那西丁致肾功能衰竭•康泰克PPA事件清开灵事件•2004年7月2日，孙女士像往常一样，上学校接小广兴放学，回家的路上，孩子说自己身上发冷，孙女士带着小广兴来到附近的诊所。“当时是38.6度，医生就按上感处理。”大夫贺西兰开了30毫升的清开灵。•孙女士问清开灵管啥的，医生说是抗病毒的，这一茬感冒全是那个病毒引起的。输液进行到一大半时，意外发生了。•孙女士瞅着孩子哆嗦，孩子开始出现抽搐，喷射状呕吐，问医生是不是过敏了，她说不是不是，你这乖乖就是吓的，胆真小。”针并没有拔下来，小广兴抽搐的越来越厉害，脸色发青，小便失禁，最后休克，经抢救无效死亡。中国医科大学司法鉴定中心的结论是吴广兴符合因接受静脉注射清开灵后发生药物不良反应导致急性呼吸循环功能障碍而死亡。青霉素事件•有些孩子每个人的屁股上都有一个深深的伤疤，而比伤疤更可怕的是他们不能像其他的同龄孩子一样去跑去跳，因为他们都患上了同一种病叫“臀肌挛缩症”。单腿无力抬高，双腿无法下蹲，走路一瘸一拐，这些孩子都曾经在村卫生所进行过青霉素的注射。•国家食品药品监督管理局药品评价中心孙忠实教授：“青霉素有两种制剂，一个叫钾盐一个叫钠盐，这个钾盐太疼了，刺激性很大，那个小孩打起来那个屁股疼极了，于是医院就想了一个办法。为缓解疼痛，医院用苯甲醇注射液来溶解青霉素。它一打完了之后就有一个硬结，轻的，重的就肌肉挛缩了。”•苯甲醇引起药物不良反应，孩子们的腿萎缩了，为了治病，大多数孩子不得不将臀部的大块肌肉切除，可是他们也从此永远失去了一双原本健康的腿。•2005年6月13日，湖南娄底市两岁半的小唐诗在静脉注射青霉素时发生严重的不良反应，死亡。•2006年3月17日，沈阳14岁的彤彤，在静脉注射了门冬氨酸洛美沙星时发生严重的不良反应，造成身体各主要关节疼痛，无法走路。•都是药品不良反应。而且不仅是西药，中药也有不良反应，这是国家食品药品监督管理局提供的数据：•关木通、马兜铃、青木香能够引起严重的肾脏损伤的不良反应；•清开灵注射液能够引起过敏性休克的不良反应；•壮骨关节丸能够引起严重肝损伤的不良反应；•葛根素注射剂能够引起急性血管内溶血的严重不良反应；•莲必治注射液能够引起严重急性肾损伤的不良反应。§5.药品的申报与审批一、新药申报与审批•新药注册申报与审批，分为临床研究申报审批和生产上市申报审批。•新药的审批管理包括对新药临床实验的审批、新药生产上市的注册审批、新药监测器的管理、新药的技术转让。•省级药品监督管理部门负责初审•指定的药检所负责样品检验和申报的药品标准复核•SFDA负责对新药进行技术审批和所有资料的全面审评新药审批有关规定：1．对下列新药申请可实行快速审批（1）未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份及其制剂，新发现的药材及其制剂；（2）未在国内外获准上市的化学原料药及其制剂、生物制品；（3）用于治疗艾滋病、恶性肿瘤、罕见病等的新药；（4）治疗尚无有效治疗手段的疾病的新药；（5）突发事件应急所必需的药品。2．对报送材料的要求–申请新药注册所报送的资料应当完整、规范、数据必须真实、可靠；–引用文献资料应当注明著作名称、刊物名称及卷、期、页等；–未公开发表的文献资料应当提供资料所有者许可使用的证明文件。–外文资料应当按照要求提供中文译本。3．联合研制的新药申报–多个单位联合研制的新药，可以由其中的一个单位申请注册，其他的单位不得重复申请。需要联合申请注册的，应当共同署名作为该新药的申请人。–除加快审批（1）、（2）所规定的创新药物外，新药申请批准后每个品种只能由一个单位生产，同一品种的不同规格不得分由不同单位生产。4、新药临床研究的审批程序•申请人填写《药品注册申请表》→省DA：形式审查、现场考察→省药检所：注册检验（样品检验、标准复核）→SFDA：予以受理发受理通知单→技术审评→《药物临床研究批件》5、新药生产的审批程序•申请人报送临床研究资料等→省DA：形式审查、现场考察、抽连续3批样→省药检所：注册检验→SFDA：予以受理发受理通知单→全面审评→《药物注册批件》和新药证书→（具《药品生产许可证者》）药品批准文号药品批准文号•2002年1月1日后统一实施的药品批准文号：国药准字+1位字母+8位数字字母：H-化学药品，Z-中药，S-生物制品，B-保健药品，T-体外化学诊断试剂，F-药用辅料，J-进口分包装药品数字：前4位年号，后4位为顺序号6、新药监测期的管理•SFDA根据保护公众健康的要求，可以对批准生产的新药设立监测期，对该新药的安全性继续进行监测。监测期内的新药，SFDA不批准其他企业生产和进口。•新药的监测期自批准该新药生产之日起计算，最长不超过5年。•监测期新药的保护：①不批准其他企业生产、改变剂型和进口②不受理其他申请人的同品种注册申请。•监测期新药的管理：①药品在监测期内发生严重质量问题和不良反应的，要想省级FDA报告；②设立监测期的新药从批准之日起2年内未组织生产的，SFDA柯批准其他药品生产企业提出生产申请。二、仿制药的审批管理•对仿制药的要求：仿制药应当与被仿制药具有同样的活性成分、给药途径、剂型、规格和相同的治疗作用。•全球仿制药2008年销售额780亿美元，目前仿制药的销售量已经占到美国医药市场的65%。•到2012年，全球