新药研发概论

第一章新药研发概论BriefIntroductionofNewDrugResearch&Development22主要内容新药研究与开发的过程药物合成及工艺研究和质量标准研究的重要性新药研究和开发中知识产权问题化学药物的命名方法第一节新药研究与开发的过程和方法ProcessandMethodologyofResearchandDevelopmentofNewDrugs44新药的研究与开发新药系指我国未生产上市销售过的药品。已生产的药品改变剂型、改变给药途径、增加新的适应症或制成新的复方制剂，亦按新药管理。新药的研发也是一个耗资、费时的工程。据统计，一个全新药物从研发到上市，需要12-15年时间，平均耗资约8亿美元。55新药研发特点：投资高、周期长、风险高、利润高、竞争激烈新药的研究与开发R&D之路，有多少能走到最后？现代新药开发，一条漫长的通路现代新药开发，一条漫长的通路发现发现探索研究探索研究充分研究充分研究注册注册大量候选药物的合成项目组与计划化合物合成早期案例性研究候选化合物制剂开发动物安全性研究筛选健康志愿者研究I期候选药物测试300-10,000患者(III期)100-300患者研究(II期)临床数据临床数据分析分析现代新药开发，一条漫长的通路现代新药开发，一条漫长的通路发现发现探索研究探索研究充分研究充分研究注册注册大量候选药物的合成项目组与计划化合物合成早期案例性研究候选化合物制剂开发动物安全性研究筛选健康志愿者研究I期候选药物测试300-10,000患者(III期)100-300患者研究(II期)临床数据临床数据分析分析77新药开发过程881.药物发现过程发现新化学实体NCE获得候选药物2.临床前研究，获得IND（investigationalnewdrug）3、临床试验（或临床验证），获得NDA（newdrugapproval）PhaseI:20－30例健康受试者PhaseII:不少于100例典型患者PhaseIII:不少于300例患者4、上市后研究，临床药理PhaseIV:2000例991、药物发现过程四个主要阶段：1.靶分子的确定和选择2.靶分子的优化3.先导化合物的发现4.先导化合物的优化10102、药物临床前研究在此研究阶段，需要解决的化学工作有：（1）可以供给足够量的供研究药物；（2）其大规模的生产工艺是可行且价廉的；（3）有确定的药物分析方法和对血中，尿中主要代谢产物的检测方法；（4）早期的药物稳定性数据表明药物是稳定的。新药临床前研究要解决哪些问题？1111临床前研究需解决的其他问题：（1）所研究的药物有确定的药效学作用；（2）在动物中进行了药物的吸收试验且其结果可行；（3）动物中进行的药物吸收、代谢和排泄研究和人体中所预期的结果相似；（4）药物有较少的活性代谢物；（5）有明确的新药代谢的动力学研究；（6）三致试验和急性、亚急性、长期毒理试验，未见明显的安全性问题。12123、临床研究Ⅰ期临床研究是在健康志愿者身上进行的试验，主要是进行新药在人体中的耐受性研究和在正常人体中的药代动力学研究，而不对其疗效进行评价。Ⅱ期临床研究是在病人身上进行的试验，主要是确定试验药品的药效学作用；通过与对照药的比较，了解其治疗价值和安全性；确定新药的适应证及最佳治疗方案，包括剂量、给药途径、给药次数，疗程等。考察新药的不良反应及其危险性。Ⅲ期临床研究是通过随机、双盲对照试验的方法，扩大新药的药效研究的临床试验。IV期临床:上市后研究，不良反应监测期13134、药品注册管理办法NDA(NewDrugApplication)新药申请是指未曾在中国境内上市销售药品的注册申请。对已上市药物改变给药途径、改变剂型、增加新适应症的药品注册按新药申请的程序申请。1414新药注册:政府管理机构和法律美国:FoodandDrugAdministration中国:国家食品和药品监督管理局《中华人民共和国药品管理法》《药品注册管理办法》（自2007年10月1日起施行）1515新药注册药物临床研究必须经国家食品和药品监督管理局批准后才可实施只有在获得国家食品和药品监督管理局颁发的新药证书和药品批准文号后，该药品才可以销售16164、规范化的管理和要求药品的生产必须在符合GMP（GoodManufacturingPractice）的条件下进行；临床前的试验必须在符合GLP（GoodLaboratoryPractice）的条件下进行；临床研究必须在符合GCP（GoodClinicPractice）的条件下进行。第二节药物合成研究和质量标准TheSyntheticResearchandQuantityStandardofDrugs18181、药物合成工艺研究TheSyntheticResearchofDrugs目的:Supplysufficientsamplestopreclinicalresearchandclinicaltrials.Syntheticprocessresearchandprocessoptimizationforindustrialmanufacture.19191、药物合成工艺研究TheSyntheticResearchofDrugs新药发现：仅需数mg，对合成方法的要求是简便易行，注重的是样品合成的速度和样品库的大小以及化学结构的多样性研发的中期：需数kg，需要深入研究合成工艺，甚至重新设计合成路线上市：吨位的生产规模，由工厂完成2020Processresearchprinciples:lessconsumptionhigherefficiencyleastenvironmentpollutionGreenChemistry1、药物合成工艺研究TheSyntheticResearchofDrugs21212、药品质量和质量标准TheQuantityandQuantityStandardofDrugs(1)药物的疗效和副作用(内在质量）EfficiencyandSideeffectsofdrugs(internalquality)有效性和安全性Efficiencyandsafety(2)药物的纯度（外在质量）Purityofdrugs(externalquality)有效成分和杂质Purityofdrugs:activeingredientsandimpurity2222两个重要的指征：1、药物的纯度，即有效成分的含量2、药物的杂质限度。药物的质量标准在不影响药物的疗效，不产生严重毒副作用的原则下制订，便于药物的制造、贮存和生产，确定有效成分的含量和杂质的限度指标。2、药品质量和质量标准TheQuantityandQuantityStandardofDrugs23232、药品质量和质量标准TheQuantityandQuantityStandardofDrugs新药的发现:仅要求用核磁共振(NMR)，质谱(MS)和元素分析等方法确证新化合物的结构研发的中期:除了化学结构确证外，还必须按药典的要求，制订研究用样品（药品）的质量标准草案2424《中华人民共和国药典》；药典就是国家控制药品质量的标准，是管理药物生产、检验、供应和销售及使用的依据，具有法律的约束力。未列入国家药典的药品，必须按经国家批准的《国家药品标准》CPEPUSP2、药品质量和质量标准2525药品杂质ImpurityofDrugsotherchemicalsexceptdrugsproducedfrommanufacture,storageandtransportation,includingnonclinicalstereoisomersofchiraldrugs2、药品质量和质量标准TheQuantityandQuantityStandardofDrugs2626药物纯度的意义一般化学品，只考虑由杂质的存在可能引起的会影响其使用目的和范围的化学变化，而不考虑这些杂质所引起的生理作用。药物中的杂质可能会带来非治疗活性的毒副作用。化学药品和试剂不能作为药物直接使用。举例：“齐二药事件”2、药品质量和质量标准TheQuantityandQuantityStandardofDrugs2727齐二药事件工业溶剂“二甘醇”替代“丙二醇”生产亮菌甲素注射液,导致11人死亡牢固树立药品“质量第一”观念化学试剂≠药品第三节新药研发中的其他问题TheOtherProblemsintheResearchandDevelopmentofNewDrugs2929（一）知识产权和专利（二）药物的命名（三）手性药物第三节新药研发中的其他问题3030（一）知识产权和专利专利是专利法中最基本的概念。三种含义：一是指专利权二是指受到专利权保护的发明创造三是指专利文献3131我国专利法规定有三种专利：发明专利保护期20年实用新型专利保护期10年均自申请日起计算外观设计专利保护期10年专利是具有时间性和地域性的限制。PCT——《专利合作条约》国际专利申请1．专利和专利权3232国家知识产权局（中华人民共和国国家知识产权局）国家知识产权局（中华人民共和国国家知识产权局）国际知识产权组织WIPO-WorldIntellectualPropertyOrganization美国专利商标局UnitedStatesPatentandTrademarkOffice欧洲专利局EPO–Home百度专利搜索zhuanli.baidu.com38382．医药发明专利的种类（1）以医药为用途的活性物质(药物化合物)的发明（2）以药物化合物为活性组分的药物组合物(制剂)的发明（3）药物化合物或制剂的制备方法的发明（4）药物化合物或制剂的医药用途的发明（5）医疗器械的发明（6）疾病的诊断和治疗方法的发明39393．专利的保护对象及条件药品专利的保护对象主要是药品领域的新的发明创造包括新开发的原料药，新的药物制剂或复方，新的制备工艺或其改进但是专利能否授权的条件是该发明的新颖性、创造性和实用性。4040（一）知识产权和专利（二）药物的命名（三）手性药物第三节新药研发中的其他问题4141（二）药物的命名1．药品的商品名2．药物的通用名3．药物的化学名4242商品名制药企业为保护自己所开发产品的生产权和市场占有权而使用的名称。SibutramineHydrochloride西布曲明美国雅培制药AbbottLaboratories诺美亭南京医药集团可秀重庆太极集团曲美南京长澳制药澳曲轻桂林集琦药业亭立4343（二）药物的命名1．药品的商品名生产厂家利用商品名来保护自己的品牌按照中国药品注册的要求商品名应高雅、规范、不庸俗不能暗示药品的作用、用途简易顺口“肠虫清”“护彤”“泻停封”4444（二）药物的命名2．药物的通用名卫生部药典委员会编写《中国药品通用名称》CADN(ChineseApprovedDrugNames）中国药品命名的依据4545（二）药物的命名通用名的作用避免药名混乱一药多名一名多药布洛芬——芬必得、美林4646（二）药物的命名通用名的命名依据以国际非专利药品名称INN为依据InternationalNon-proprietaryNamesforPharmaceuticalSubstance结合我国具体情况而制定——中文的INN4747（二）药物的命名通用名即INN在新药申请时向政府主管部门提出的正式名称•不能取得任何专利及行政保护，任何该产品的生产者都可使用的名称•文献、教材及资料中以及在药品说明书中标明的有效成份的名称•在复