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•2)混合控制指标:--混合的开始时间--结束时间--环境的温湿度--含量均一性--含量--水分--密度--休止角--粒度关键工艺参数:时间•3)压片压片前--压片后--硬度试验--压片速度试验控制指标:--外观--硬度--脆碎度--平均片重--片重差异--含量均匀度--崩解时间--水分关键工艺参数:压力、速度•4)包衣对包衣混悬液进行取样控制指标:--环境温湿度--包衣处方--微生物限度对包衣样品进行取样控制指标:--外观--厚度--长度--硬度--重量差异--平均重量--片重差异--崩解时间--水分关键工艺参数:进风温度、片床温度、转速工艺验证报告1验证方案制定者、复核者、批准者签字表2验证目标3验证范围4三批样品的批生产和过程控制记录5结果与讨论6出现偏离的分析7结论药品质量监管的认知水平和变革方向药品质量管理的认知水平药品质量药品检验药品生产药品标准GMP管理设计QbD管理认知水平逐步提高目前我国大部分制药企业对药品质量的认识部分企业和监管人员的认识今后对于质量管理的理念•注册后期---强化临床研究过程监管---强化上市前生产现场的核查---强化上市前和上市后的衔接---要求体现处方工艺的规模和成熟性(重点关注)实例1.CDE发补、退审意见的案例例1.发补意见:本品中试成品率太低,建议查找原因,并补充提供工艺验证资料---例2.退审意见:1)合成工艺中间环节控制太少;2)关键溶剂使用量不明确例3.退审意见:本品采用过滤除菌及无菌生产工艺（万级下的局部百级无菌环境分装）来保障产品的无菌，但未进行热压灭菌工艺的研究，提供的无菌生产工艺的验证资料也不完全，培养基灌装试验的具体操作过程如灌装体积等尚不清楚，制订的可接受的合格标准也过宽，故目前的无菌操作工艺的可行性不能保证。例4.退审意见:外购原料质量控制对终产品的质量有重要影响，现提供制备工艺过于简单。例5.发补意见:请注意进行中试放大研究，临床研究用样品应在符合GMP条件的车间生产。例6.退审意见:样品制备场地发生变更未进行相应研究，无法确认其质量一致性。实例2:CDE电子刊物关于新法规品种临床期间修改处方工艺的几点建议---药审中心审评管理与协调部•对一、二类药:此类药临床研究具有探索性强的特点，与此相适应，药学研究也就具有一定的阶段性。所以，此类新药在临床期间修改处方与工艺是符合药品研究的一般规律的。如果在临床期间修改了处方与工艺，在研究时应注意根据处方工艺变更的具体情况进行必要的变更研究，以保证变更前后相关研究结果的可桥接性。并在后续的申报资料中提供与变更相关的详细研究资料。•对三、四、五类药:在申报生产时，除了一些已经过充分的研究验证基础上的、合理的微小变更（如《已上市化学药品变更研究的技术指导原则(一)》中所界定的I类变更）外，此类药品不应在临床期间对处方工艺进行修改。•对于6类(仿制药):在申报临床前就应考虑到处方工艺的大生产可行性，按要求进行全面而深入的研究，在处方工艺基本成熟，保证在生产现场检查时能够顺利在生产线上生产出三批合格的样品后再申报临床，从而避免在临床期间修改处方与工艺。首次明确生产规模问题:•对三、四、五类药:在申报临床前，研制单位就应对处方工艺进行比较深入的研究，根据处方工艺的复杂程度与既往对此类工艺的熟悉程度等进行必要的中试放大研究---工业化生产所用的工艺及流程、主要设备的操作原理等均一致---批量至少为工业化生产规模的十分之一•对于6类(仿制药)在申报临床前就应考虑到处方工艺的大生产可行性，按要求进行全面而深入的研究在处方工艺基本成熟，保证在生产现场检查时能够顺利在生产线上生产出三批合格的样品后再申报临床动向之二:研究探索适应中国的DMF制度目前,SFDA:起草--《药用原辅材料备案管理规定》及其相关附件国际上DMF制度状况•管理范围：原料药、辅料、药包材、化学中间体等，有些国家包括产品DMF•管理方式：技术文档备案式管理，公开部分的信息供制剂企业选择原辅料时使用，非公开部分信息供药品当局在制剂审批和生产企业检查时使用•管理特点：非强制性，自愿性质；不对DMF实施审查和批准；国际DMF制度的特点•保护企业秘密，DMF分为公开部分和非公开部分，保护了企业的技术秘密•提高审评效率，药品管理部门对多个原辅材料的制剂引用有了提高效率的手段，企业通过直接引用DMF数据，减少了技术资料的重复申报•动态延伸监管，可以通过技术文档对供应链实施延伸监管•责任界定明确，制剂生产企业是真正责任主体，并有供应商审计责任建立我国DMF制度的目标为技术审评服务•有利于企业申报真实技术文档，提高审评可靠性•制剂技术文档中DMF直接引用，提高审评效率•电子化CTD格式文件的申报，促进电子化审评，提高审评水平为动态核查检查服务•为现场检查提供技术资料•为动态GMP检查提供技术资料•提高以品种为中心的检查水平•提高对生产过程可控性和供应链的可溯源性为制剂企业服务•促进制剂企业以科学研究决定使用原辅材料的适用性•落实制剂企业是第一责任人，促进供应链审计•责任清晰，提高药用原辅材料厂商的过程控制和质量保证水平我国药品DMF制度的构想•围绕技术审评，以CDE审评系统为基础平台，逐步建立、推广和完善我国的DMF系统。基本框架、管理方式和国际通用模式一致：•自愿报送原则•分为公开和非公开部分原则•不单独进行实质审查和批准的原则•按照CTD内容准备资料原则•持有者授权使用原则•变更控制的原则我国药品DMF制度的基本内容•范围：包括原料药、中药提取物、药用辅料、直接接触药品的包装材料和容器。•程序：按照要求提交符合CTD格式技术资料的过程。•管理：CDE具体维护、操作和使用，并以相关技术指导原则规范具体品种范围的技术资料提交。•使用：药品的技术审评和生产检查，制剂厂选择供应商。中国药品注册通用技术文件•2010年5月5日发布了《关于对CTD格式申报资料征求意见的函》（食药监注函[2010]86号）•拟对仿制药CTD格式申报资料提出具体要求•包括CTD格式申报资料要求（药学部分和生物等效性部分）•主要研究资料汇总表（药学部分和生物等效性部分）提示:重点专注--药包材研究及注册中存在的主要问题药品包装材料和容器的组成：－直接接触药品的包装材料和容器－外包装－附属物（如给药器具、药棉、干燥剂等）药品包装材料/容器的总体要求：能对原料药或制剂提供足够的保护和原料药或制剂具有良好的相容性材料本身在拟定的剂型和给药途径下是安全的实例1.CDE发补、退审意见案例例1.退审意见:某片剂拟采用铝塑袋包装。但该药物易吸潮，首次服用开启后，剩余药片有吸潮的可能，但未结合产品特点选择适宜的包装材料，并未对研究结果进行综合分析.例2.退审意见:XXX氯化钠注射液补充申请拟增加五层共挤膜输液用袋包装,但未提供药品与包装袋的相容性试验资料,故现有研究资料不能支持改变包材的申请.例3.退审意见:某注射液，聚丙烯瓶装，原采用乙丙基橡胶塞，拟修订为氯丁基橡胶塞。但未提供变更后的密封性研究以及新包装的稳定性研究资料.例4.退审意见某注射剂由玻璃瓶改为共挤输液袋包装,但忽略了生产工艺对变更后包装材料的适应性,未进行注射剂灭菌条件对包装材料的影响研究.例5.发补意见本品包材变更后,稳定性考察设计不全面:--未考察产品同封口系统可能的相互作用--未与原包装系统下的稳定性进行对比实例2.CDE“新药申报与审评技术”论文—《化学药物包装材料(容器)的选择原则和方法的有关思考》实例3.CDE电子刊物《注射剂产品直接接触药品的包装材料和容器的选择考虑》•实例4.CDE“新药申报与审评技术”论文—《药学研究资料综述撰写的基本考虑(二)》---3.直接接触药品的包装材料或容器•实例5.CDE组织召开了“药品包材的法规、技术要求及相容性研究研讨会”(2010年7月9日)会议邀请了浙江药品包装材料检验中心、浙江省食品药品检验所药品包装材料室主任俞辉教授和美国百特公司的首席科学家DennisJenke先生，分别就“直接接触药品包装材料的法规和技术要求”和“药品与包装材料的相容性研究”进行了专题演讲。与会人员和专家就包材的选择，尤其是高风险品种包材的选择问题，如何从包材中获得可提取物，如何对可浸出物进行安全性评价等问题进行了深入的讨论。总结关注点:一.包材的合法来源及在药品贮存、运输、临床所有过程中的适用性---使用符合药用要求、并已获得药品包装材料和容器注册证的包材;---包装容器的尺寸应与药品规格相匹配,不可用大体积的容器盛装小体积的药品;---输液用的塑料瓶、塑料袋必须由药品生产企业自行配套生产,不得外购;•二.包材的安全性目前认为不合理的包材使用:---输液剂不宜采用聚氯乙烯(PVC)包材,其中的增塑剂(DEHP)可能对人的肝脏毒性和生殖毒性影响;PVC袋子吸附性强,会降低药物的含量;生产及焚化过程中会对环境产生影响.对血液制品(如红细胞保存液、血液保存液)例外.---已淘汰的包材:非易折安瓿、铅锡软膏管、软木塞产品、普通铝盖以及粉针剂的安瓿包装.---药用天然胶塞:已强制淘汰.•三.关于包材的保护作用---关注包材是否能在有效期内为产品提供足够的保护，尽量避免外界因素（如光照、温度）对产品质量的影响根据产品特点，需考虑的因素有光照、氧气的接触、溶剂的挥发、水蒸气的吸附以及微生物污染等～避光：可考虑选择不透明、棕色包装容器～防止微生物污染：保证包装容器的密封性和完整性～避免氧气以及水蒸气的渗透：要考虑包装材料的可渗透性（如LDPE瓶），封口系统的密封性等---液体制剂,应特别关注容器密封性试验是否符合要求;---液体产品采用半透性容器,加速试验应考察其失水性,还需关注选用单剂量包装/多剂量包装的合理性.•四.关于包材的相容性---药物和包材/容器之间不应发生不良的相互作用，或者即使发生了相互作用，对于包材/容器以及药物本身引起的变化不至于引发安全性的担忧。eg：塑料包装材料中抗氧剂、增塑剂、催化剂、引发剂可能会有迁移的可能，尤其是对于液体制剂而言，需考虑迁移或渗出量的影响---对含有有机溶剂的液体制剂或半固体制剂,应根据迁移试验结果,评价包装材料中的成分是否会渗出至药品中,引起质量变化.并根据吸附试验结果评价是否会因包材的吸附/渗出而引起药品浓度的改变,产生沉淀;---对于高风险品种(经口、鼻吸入制剂、注射剂、眼用制剂等)应特别注意相容性试验.使用丁基胶塞的头孢类注射剂必须进行相容性试验.相互作用研究•迁移试验：考察在选定的贮存条件下，包装材料中的成份是否会渗出到产品中，具体渗出的成份以及渗出量。通常可先用提取试验进行预测。提取试验：将一定量的包材（为了增加表面积，通常是切割成小块），置于制剂所用的溶媒系统中（也可选用更强的溶剂系统），在较高温度下（为了提高提取速率），放置一定时间，分析提取液中的成份。•吸附试验：如需重点关注影响产品性能的防腐剂、抗氧剂、稳定剂的吸附以及主药的吸附具体可参见药品包装材料与药物相容性试验指导原则•五.关于包材与灭菌工艺的适用性---对于无菌制剂,应根据特定的处方选择最佳灭菌方法,再选择包装材料,不能因包装材料的热不稳定性,而作为不使用具有高无菌保证水平的最终灭菌方法的理由.现阶段无菌制剂通常采用的塑料材质包装容器的耐热性情况如下:塑料瓶包装一般是聚丙烯(PP),可采用过度杀灭法;聚乙烯(PE)材料的塑料瓶,只能耐受残存概率法的灭菌条件;多层共挤袋(三、五层),如为聚丙烯(PP)膜,一般可采用过度杀灭法;如为聚乙烯(PE)膜,则只能耐受残存概率法的灭菌条件.•六.关于临床适应性应重点评价所使用的包材是否能满足临床应用的需求.如果使用定量给药系统,如滴管、笔式注射剂、干粉吸入器等,须评价给药剂量的可重复性及准确性.动向之三:积极推进药品标准的提高•药品再评价•药品标准提高(重点:CDE对杂质研究的最新要求)•2010年版药典修订(重点:新版药典对杂质控制的最新进展)•说明书标签规范•药品再注册2010版《中国药典》落实了2000个品种的标准提高•1.坚持科学、实用、规范的原则;•2.坚持质量