新药设计与开发-PowerPoint演示文稿

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新药设计与开发•新药设计与开发的学习要点•1.基本概念•非特异性结构药物、特异性结构药物,生物靶点及种类,•药物的选择性和特异性,动力学时相、药效学时相;•先导化合物,。•2.基础知识(结合实例学习)•(1)影响药效的两个基本因素(406页)•(2)构效关系(药物的化学结构与活性的关系)•药物理化性质对药效的影响(溶解度、P值、解离度),•药物立体结构对药效的影响。(几何异构、光学异构)•(3)药物与受体相互作用的几种化学键:•氢键、共价键、离子键。•(4)发现先导化合物的途径(414页)•••概述•一.药物化学的根本任务——发现和设计新药•。药物的发现、研究与发展的历史,经历了由粗到精、由经验性的试验到科学的合理设计的三个阶段:(一)发现阶段(19世纪末~20世纪30年代)阶段特征——从动物、植物体内分离、纯制和测定许多天然活性产物,直接被用作药物等等。如:吗啡(1804年)、奎宁(1820年)、可卡因(1860年)、利血平(1918年)(二)发展阶段(20世纪30~60年代)阶段特征——药物发现的黄金时期如:磺胺药、抗生素、氮芥类抗肿瘤药、抗精神病药、吲哚类非甾体抗炎药、受体激动剂和拮抗剂、内源性生物活性物质的分出甾体激素结晶等。••(三)设计阶段(20世纪70~90年代)•药化研究显著特点——多学科性、综合性。•新理论、新技术以及相关学科的交叉渗透,•促进了药物化学的发展(如:靶药)。•重大发展有:氟喹诺酮的研究(合成抗菌药重要里程碑),•DNA拓扑异构酶抑制剂、新生血管抑制剂,•基因药等。•继续寻找内源性活性物质,发现了许多活性•多肽和细胞因子,如:、内皮舒张因子(EDRF)心房肽(ANF)药物设计的目的——寻找高效低毒、结构新颖的新化学实体。•从而减少了盲目性、降低了消耗、缩短了周期。例如:链霉素的(Pc)经验性随机筛选,氟尿嘧啶的设计。新药发现过程是一艰巨、复杂、周期长、风险大的过程。据国际上统计,一个全新药物从研发到上市,平均需要花费10~12年时间,耗资3~5亿美元,并且这一费用正以每年20%的速度递增。因此,如何提高研发速度。降低投入费用,缩短开发周期以为学术界和企业界最为关注的问题。焦点问题——研发新药:提高速度,降低成本,缩短周期。二.药物的构效关系、药物作用方式构效关系(SAR)——药物的化学结构与活性的关系药物从给药到产生药效的过程可分为药剂相、药物动力相和药效相三个阶段,药物的结构对每一相都产生重要影响,1.非特异性结构药物其药理作用主要受药物理化性质的影响,与化学结构关系较小。一般认为是通过物理化学过程起作用,稍改变其结构化学结构,对药理作用的影响不明显。(404页)例如:全麻药。根据药物的作用方式将药物分成下列两种类型2.特异性结构药物(多数药物)其药理作用依赖于药物特异的化学结构及特异的空间结构。通常需与机体内三维结构的受体契合而产生药理效应。化学结构稍加改变,就会直接影响其药物活性(如:电子分布、分子构型构象等起着决定性的作用)。例如:甾体激素、镇痛药等。药物结构•决定物理性质结构类型化学性质立体结构影响决定非特异性结构药物特异性结构药物生物活性三.药物设计目的:提高寻找新药的合理性,减少盲目性,加快新药研究的步伐。研究内容:(1)开拓性研究——改进现有的药物或有效化合物。(2)探索性研究——寻找新的先导化合物或设计新的分子结构。构效关系的研究是药物设计的基础。本节重点讨论药物结构对药效的影响。化学结构与药效关系(一)药物产生药效的决定性因素1.首先必须以一定的浓度(有效浓度)到达作用部位。2.与作用部位的受体发生作用。(407~410页)这两个因素都与药物的化学结构关系密切,是构效关系研究的重要内容。有的药物体外试验具有强烈活性(符合受体要求),但体内几乎无效,说明其结构并不一定具有转运过程所要求的最合适的理化参数,无法接近作用部位,故体内几乎无效(药效与理化性质有关)。有的药物虽易转运到达作用部位,但与受体嵌和不良,同样疗效不佳(与结构类型、立体结构关系密切)。50左右%无效原因•(二)理化性质对药效的影响•口服给药时,药物由胃肠道吸收,进入血液。药物在运转过程中,必须透过各种生物膜(如:人与细菌的细胞膜),才能到达作用部位或受体部位。•药物的药代动力学(吸收、转运、分布、代谢、排泄)会对药物在受体部位的浓度产生直接影响,而药代动力学性质是由药物的理化性质决定的。•药物在作用部位达到有效浓度,是药物与受体结合的基本条件。•以上的一系列过程均与药物的理化性质有关。•药物结构决定药物的理化性质,理化性质影响药物的有效浓度,从而影响活性(如:青霉素)。•此外还与药物的稳定性、毒副作用关系也很密切。•理化性质中,对药效影响较大的主要是•溶解度、分配系数、解离度。•••1.溶解度、脂水分配系数对药效的影响•药物•一定水溶性一定水溶性•(亲水性)(亲脂性)•扩散转运通过脂质生物膜血液或体液进入细胞内(至作用部位)适宜、合适的P(脂水分配系数)必须具有•药物在体内转运、扩散进入血液循环,达到有效浓度,需要一定的水溶性(亲水性)。••通过各种脂性细胞膜与作用部位(受体、DNA、酶)结合生效,又需要有一定的脂溶性(亲脂性)。所以:•药物必须既具有一定的水溶性又具有一定的只溶性才能产生药效,否则无效。•口服药物强亲水性或强亲脂性都将显著降低药效或无效。••例如:抗疟药血液循环需脂溶性红细胞膜、疟原虫膜疟原虫DNA生长、繁殖抗疟药效进入穿过作用干扰产生需水溶性例如:巴比妥类药物名称结构离子型分子型巴比妥酸99.9%(无效)三乙基苯基巴比妥100%(无效)NNOHOHOHNNOOOCH3CH3CH3苯巴比妥50%50%(离子型)(分子型)有效NHNOOCH3OH例如:抗精神失常药药名R脂溶性药效异丙嗪H镇静氯丙嗪Cl抗精神失常三氟丙嗪CF3强效抗精神失常改变药物的结构(先导化合物的优化),可改变其脂溶性(易透过血脑屏障达有效浓度),从而改变了药物的作用,或影响了药效的强弱。NSHHRR(副作用)418页分子的结构取代基对脂水分配系数P影响:基团P值引入:羟基5~150倍脂氨基2~100倍卤素原子4~20倍甲基2~4倍羧基成甲酯2~4倍2.解离度对药物的影响有机药物多为弱酸或弱碱,在体液中部分解离,以离子型和分子型混存于体液中且存在动态平衡。药物以脂溶性的分子通过生物膜,在膜内解离成离子,以离子型起作用。(1)穿过生物膜需要脂溶性的分子型。(2)与受体结合、相互作用需要离子型。(3)吸收、分布和保持有效浓度,需混合型。•例如:磺胺药的解离常数与制菌强度有关•(1)解离常数在6.5~7.2之间,抗菌活性最强。(2)抗菌活性最强具有适宜的分子、离子比。事实上,许多较好的磺胺药(SD、SMZ等)的解离常数均在6~7.4之间。磺胺药物的制菌作用是离子和分子的总效应。••••例如:巴比妥类药物药名解离常数分子型%药效无取代类巴比妥酸4.120.052无效•单取代类5-苯基巴比妥3.750.022无效••乙基巴比妥7.050.00+•苯巴比妥7.450++•丙烯巴比妥7.766.61+•异戊巴比妥7.975.97+•戊巴比妥8.079.92+•己琐巴比妥8.490.00+•1,3,5-三乙基•-5-苯基巴比妥0.0100.00无效5,5-双取代类五取代类A型试题例题1、甾体药物按结构特点可分为A雌甾烷类、雄甾烷类、孕甾烷类B雌甾烷类、谷甾烷类、雄甾烷类、C谷甾烷类、雄甾烷类、孕甾烷类D胆甾烷类雌甾烷类、孕甾烷类E谷甾烷类、胆甾烷类雄甾烷类AA.B型试题•〔1-4〕A.黄体酮B.甲睾酮C.雌二醇•D.苯丙酸诺龙E.甲地孕酮•1.用于治疗雄激素缺乏症的甾体激素•2.用于恶性肿瘤手术前后或骨折后不愈合•3.临床以注射剂应用的孕激素•4.与雌激素配伍为避孕药的孕激素••〔5-8〕A.丙酸睾酮.B苯丙酸诺龙C炔诺酮.•D氢化可的松E.地塞米松•5.有9-氟取代的孕甾烷类化合物•6.雄甾烷类化合物•7.由雄激素结构改造获得,具有孕激素作用•8.19-去甲-17α-孕甾烷类化合物B.D.A.E.E.AC.C•X型试题•米非司彤结构中具有哪些基团•A.11ß-(4-二甲氨基苯基)•B.9(10)双键•C.17α-丙炔基•D.1(2)双键•E.17ß-羟基•ABCE

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