隐球菌的诊断与治疗

1隐球菌病诊治浙江大学医学院附属邵逸夫医院感染科2隐球菌病概况•隐球菌病是侵袭性真菌病•引起人类感染的隐球菌主要为新型隐球菌和格特隐球菌•最常见的感染部位是中枢神经系统其次为肺部和皮肤隐球菌感染诊治专家共识。中国真菌学杂志2010年4月第5卷第2期3隐球菌病流行病学在免疫抑制患者中，发病率约为5~10%在AIDS患者中，感染率高达30%在免疫功能正常的人群中，感染率约为十万分之一隐球菌感染诊治专家共识。中国真菌学杂志2010年4月第5卷第2期4CHIF-NET2010•时间：2009-2010年•全国多中心酵母菌流行病学及药敏监测研究•为研究者发起研究，主要研究者徐英春教授•研究中心：12家（2011新增9家）•药敏测定方法：CLSIM44-A纸片扩散法•截至2010年已收集菌株829株•与ARTEMIS研究主要区别：仅收集血液、无菌体液等与感染相关的菌株，上呼吸道标本不予收集，排除定植部位的菌株5酵母菌菌种分布(含隐球菌，N=805)近平滑念珠菌19.5%光滑念珠菌14.4%热带念珠菌14.5%新型隐球菌8.9%其它酵母菌5.8%克柔念珠菌2.4%白色念珠菌34.4%白色念珠菌近平滑念珠菌光滑念珠菌热带念珠菌新型隐球菌克柔念珠菌其它酵母菌CHIFNET2010研究流行病学结果6脑脊液标本菌种分布(N=61)CHIFNET2010研究流行病学结果7隐球菌病诊断•临床表现及影像学呈多样性和无特异性•组织病理与正常无菌部位真菌培养确诊标准，阳性率不高•涂片法墨汁染色：脑脊液、痰、血、活体组织等8隐球菌病组织病理诊断镜检：病变区肺组织正常结构破坏，其中见大量多核巨细胞及组织细胞增生形成的肉芽肿，散在或成堆分布。多核巨细胞和巨噬细胞胞质内、病灶间质、细支气管和肺泡腔内隐约可见圆形或卵圆形呈空泡状的隐球菌孢子，孢子为单细胞，直径约5～20m，芽生，具有折光性强的胶样荚膜，HE染色该荚膜无色或稍呈淡蓝色，周围有一层透明晕；D—PAS、MC及GMS特殊染色显示菌体荚膜呈紫红色、鲜红色和黑色。周围肺组织轻度纤维化及多少不等的慢性炎细胞浸润，以淋巴细胞、浆细胞为主，另有少量嗜酸性粒细胞，中性粒细胞难见。岑玉兰，李勇等临床与实验病理学杂志2010Apr；26(2)237-2389隐球菌病组织病理诊断岑玉兰，李勇等临床与实验病理学杂志2010Apr；26(2)237-23810隐球菌病诊断•血或脑脊液隐球菌荚膜多糖抗原检测(1)确诊标准，敏感性和特异性高(2)抗原滴度与疾病转归呈正相关，可指导治疗与判断预后(3)方法包括乳胶凝集试验、酶联免疫吸附试验、单克隆抗体法11乳胶凝集试验(1atexagglutinationtest，LA)是以高效价的抗隐球菌荚膜多糖抗体吸附于标准大小的乳胶上，检测血清或脑脊液标本中的隐球菌荚膜多糖抗原，国外研究其灵敏度和特异度为93％～100%，国内报道其灵敏度和特异度均为100％。12隐球菌-中枢神经系统感染13中枢神经系统隐球菌感染概况•中枢神经系统隐球菌感染是中枢神经系统最常见的真菌感染•包括脑膜炎型（临床最常见）、脑膜脑炎型和肉芽肿型•全球每年约有100万HIV相关性隐脑患者•国内多以散发、非AIDS人群为主杨晓苏。隐球菌脑膜炎的诊疗进展。中国感染控制杂志2010年5月第9卷第3期14隐球菌脑膜炎临床表现•一般呈亚急性或慢性起病，病程迁延，缓慢进展•主要表现：发热、渐进性头痛、精神和神经症状（精神错乱、易激动、定向力障碍、行为改变、嗜睡等）•病情进展可出现脑神经麻痹（听觉、视觉障碍）和视乳头水肿•约20％患者有意识改变，13％的患者伴视力丧失•1／3的患者合并有肺、肾脏及皮肤等其他部位感染杨晓苏。隐球菌脑膜炎的诊疗进展。中国感染控制杂志2010年5月第9卷第3期隐球菌感染诊治专家共识。中国真菌学杂志2010年4月第5卷第2期15隐球菌脑膜炎极易被误诊隐球菌脑膜炎误诊率极高•误诊为结核性脑膜炎、化脓性脑膜炎居多•结核性脑膜炎和部分治疗后的化脓性脑膜炎患者大多缺乏临床特异表现，且病原学诊断困难施光峰。隐球菌脑膜炎146例临床分析。中华传染病杂志2007年4月第25卷第4期16隐球菌脑膜炎极易被误诊•医师忽视了隐球菌感染的可能，未及时送检隐球菌•实验室检查时将显微镜下墨汁染色的隐球菌误认为大淋巴细胞施光峰。隐球菌脑膜炎146例临床分析。中华传染病杂志2007年4月第25卷第4期17隐球菌脑膜炎极易被误诊•为减少误诊，提高早期确诊率，应对疑似患者在疾病早期反复行脑脊液的乳胶凝集试验和墨汁涂片染色施光峰。隐球菌脑膜炎146例临床分析。中华传染病杂志2007年4月第25卷第4期18邵逸夫医院2006-2010年隐球菌感染情况肺隐球菌病21例隐球菌脑膜炎10例总胆管隐球菌病1例19隐球菌性脑膜炎（N=9）性别年龄岁基础疾病起病-诊断（天）墨汁涂片培养CSF主诉1女59高血压90/3++头痛3月2男224+NA头痛发热4天3男517++头痛发热7天4男54左肾切除90++头痛3月，发热10天5男4660++头痛1月/肺占位6男7622++视物模糊20天7男35乙肝携带10-+血头痛发热7天/肺8男40糖尿病40++头痛1月9男21慢乙肝3++头痛发热3天10男25HIV10-/+-头痛发热10天5：头痛1月，发现肺占位，考虑肺肿瘤行穿刺提示隐球菌，1月后腰穿20上海华山医院154例非HIV患者隐球菌脑膜炎总结1997年-2007年，154例年龄9～75岁（中位年龄38.5岁）从发病到诊断的中位时间为32天（提示本病极易误诊为其他中枢神经系统感染）9.1%（14例）合并肺隐球菌病2.6%（4例）合并隐球菌血症1年总死亡率28.7%，归因死亡率19.6%LPZhu,etal.MedicalMycology2010;48:570-579.21上海华山医院154例非HIV患者隐球菌脑膜炎总结154例患者中，仅有51例(33.1%)存在易感因素易感因素包括(1)长期应用糖皮质激素21例(2)自身免疫疾病17例(3)糖尿病14例(4)使用免疫抑制剂13例(5)肝硬化12例(6)慢性肾病11例LPZhu,etal.MedicalMycology2010;48:570-579.22上海华山医院154例非HIV患者隐球菌脑膜炎总结LPZhu,etal.MedicalMycology2010;48:570-579.病例数年非HIV患者隐球菌脑膜炎的诊断例数呈逐年稳步上升趋势(P=0.003)黑线：总例数黄线：无易感因素蓝线：存在易感因素23上海华山医院154例非HIV患者隐球菌脑膜炎总结临床特点•头痛（100%）•发热（81.2%）•脑膜刺激征（71.4%）•呕吐（63.4%）•意识障碍（46.8%）•癫痫发作（28.6%）•听力下降（24.7%）•视力下降（21.4%）•脑疝（19.5%）•肢体活动障碍（18.2%）LPZhu,etal.MedicalMycology2010;48:570-579.24上海华山医院154例非HIV患者隐球菌脑膜炎总结微生物、影像学等检查脑脊液压力≥300mmH2O者占61.8%（正常值80~180，大于200为颅内压增高）脑脊液隐球菌多糖荚膜抗原阳性率100%涂片阳性率88.4%培养阳性率79.0%CT和/或MRI(磁共振)异常率77.9%LPZhu,etal.MedicalMycology2010;48:570-579.25上海华山医院154例非HIV患者隐球菌脑膜炎总结研究结论•非AIDS相关性隐脑在中国并不少见，发病率逐步增加•发病至确诊的中位时间长达1个月，提示本病极易误诊•多数患者是免疫功能正常患者，无易感因素无易感因素者诊断时间更长，临床表现更严重•脑脊液隐球菌荚膜多糖抗原检测诊断价值高(本研究中在疾病早期检测阳性率为100%)•死亡率高(治疗后1年总死亡率28.7%，归因死亡率19.6%)LPZhu,etal.MedicalMycology2010;48:570-579.26肺隐球菌病27肺隐球菌病概况•肺隐球菌病在肺部真菌病中占20%，排第2位(仅次于肺曲霉病)•HIV/AIDS患者肺隐球菌病发病率为6~10%•国内报道主要为免疫功能正常者，发病率约为0.4~0.9/10万•国内1956年报道首例患者，近年来报道有上升趋势•发病率男女之比约为2:1,发病年龄为20~65岁牟向东。肺隐球菌病的诊断和治疗。中国社区医师2008年第8期第24卷总第350期卢水华。肺隐球菌病的诊治进展。中国全科医学2009年9月第12卷第9B期28肺隐球菌病临床表现•肺隐球菌病临床表现无特异性根据临床表现可分为无症状型慢性型急性型盛华，瞿介明。肺隐球菌病的诊治和治疗。中国呼吸与危重监护杂志2010年1月第9卷第1期29肺隐球菌病临床表现(1)无症状型常见于免疫健全患者，大多在接受胸部X线检查时偶然发现(2)慢性型常隐匿性起病，表现为咳嗽、咳痰、胸痛、发热、夜间盗汗、气急、体重减轻、全身乏力和咯血等(3)急性型表现为急性的严重下呼吸道感染,导致急性呼吸衰竭(ARF),尤其多见于AIDS患者，表现为高热、显著的气促和低氧血症盛华，瞿介明。肺隐球菌病的诊治和治疗。中国呼吸与危重监护杂志2010年1月第9卷第1期30肺隐球菌病影像学表现影像学表现各异,与患者的免疫状态相关免疫健全者肺部结节最多见约占66%免疫缺陷者表现为各种异常阴影，80%表现为渗出影易误诊为肺癌、肺炎或肺结核盛华，瞿介明。肺隐球菌病的诊治和治疗。中国呼吸与危重监护杂志2010年1月第9卷第1期3132晕征33晕征3435空洞36空气支气管征373839肺隐球菌病（N=21）男﹕女15﹕6（例）年龄：16～63岁体检11例因症状就诊10例咳嗽咳痰4例胸痛2例干咳1例胸闷气急1例发热1例手术病理6例CT引导下活检14例纤支镜活检1例肺+脑2例40国内221例肺隐球菌病临床资料汇总分析•检索分析国内资料较全的59篇文献，共221例患者•男女比例2.4﹕1，平均年龄40.2岁（20个月~78岁）•死亡率7.2%，治疗后痊愈92.7%，1例自愈•并发隐球菌脑膜炎者占24.0%•误诊率高达88.6%主要误诊为肺癌(44.1%)、肺结核(19.4%)、细菌性肺炎(11.8%)于洪志,等.西南军医2009;11:606-608.41国内221例肺隐球菌病临床资料汇总分析确诊手段病理活检确诊(81.0%）脑脊液涂片或培养(10.4%)呼吸道标本涂片或培养(7.2%)于洪志,等.西南军医2009;11:606-608.42国内221例肺隐球菌病临床资料汇总分析基础疾病或易感因素•221例患者中，仅有59例(26.7%)存在基础疾病•基础疾病包括(1)糖尿病14例(2)恶性肿瘤11例(3)肝炎、肝硬化7例(4)肺结核7例(5)血液病4例(6)风湿免疫病、肾病综合症4例(7)AIDS3例于洪志,等.西南军医2009;11:606-608.43国内221例肺隐球菌病临床资料汇总分析临床症状于洪志,等.西南军医2009;11:606-608.44国内221例肺隐球菌病临床资料汇总分析总结•国内肺隐球菌病误诊率极高，达88.6%•大部分患者(73.3%)既往无明显引发该病的基础条件或易感因素,提示在正常人群中该病也容易发生，应引起重视•临床表现及影像学特点无特异性•24.0%并发隐球菌脑膜炎•药物治疗强调足疗程，一般8~12周于洪志,等.西南军医2009;11:606-608.45血清乳胶凝集试验对肺隐球菌病的临床诊断价值孟凡亮等对l5例经病理证实的肺隐球菌病，乳胶凝集试验均为阳性，特异性和敏感性均为100％。其中1例入院时试验阴性，5天后复查乳胶凝集试验阳性。黄绍萍等对经病原学和病理学确诊为肺隐球菌病15例，肺结核22例，其中肺结核合并肺隐球菌病8例。隐球菌乳胶凝集试验的灵敏度和特异度均为100%，T细胞斑点试验的灵敏度和特异度分别为91%和94.4%，8例肺结核合并肺隐球菌病患者LA和TBELISP