施贵宝_基础用药0224

二甲双胍(格华止®)—2型糖尿病的基础用药中国人民解放军总医院内分泌科杨国庆2008ADA/EASD糖尿病管理共识：新诊断患者的第一步治疗,并贯穿始终一经诊断：生活方式干预+二甲双胍生活方式干预+二甲双胍+基础胰岛素生活方式干预+二甲双胍+磺脲类a生活方式干预+二甲双胍+强化胰岛素第二步第一步第三步生活方式干预+二甲双胍+吡格列酮•无低血糖•水肿/CHF•骨质流失生活方式干预+二甲双胍+GLP-1激动剂b•无低血糖•体重下降•恶心/呕吐生活方式干预+二甲双胍+吡格列酮+磺脲类a生活方式干预+二甲双胍+基础胰岛素首选：充分验证的核心治疗注：每次就诊时强调生活方式干预，且每3个月检测1次HbA1c，直至HbA1c7%，其后至少每6个月检测1次。如果HbA1c≥7%应该改变干预方式。a除了格列本脲和氯磺丙脲外的磺脲类药物。b缺乏明确的安全性临床资料。DAVIDM.NATHAN,etal.DiabetesCare.2009,32:1–11.次选：尚未充分验证的治疗2007年新版中国指南口服降糖药治疗流程:二甲双胍是所有新诊断患者的首选用药中华内分泌代谢杂志.2008；24（2）：2a1-22.饮食、运动、控制体重+二甲双胍加用以下药物中的一种或多种：噻唑烷二酮类、磺脲类或格列奈类（两者之一）、-糖苷酶抑制剂加用胰岛素3个月后HbA1c6.5%3个月后HbA1c6.5%超重/肥胖患者（BMI≥24）饮食、运动、控制体重+以下药物中的一种或多种：二甲双胍、噻唑烷二酮类、磺脲类或格列奈类（两者之一）、-糖苷酶抑制剂加用胰岛素3个月后HbA1c6.5%非超重患者（BMI24）治疗2型糖尿病的关键因素•纠正病理生理学异常：胰岛素抵抗和分泌不足•全面控制血糖：空腹和餐后•体重的控制•防治并发症2型糖尿病的发病机制MichaelStumvoll,etal.Lancet2005;365:1333–46.糖输出胰岛素糖尿病基因脂肪因子炎症高血糖游离脂肪酸其它因素B细胞功能障碍糖摄取脂肪分解胰岛素抵抗脂肪酸血糖胰岛素抵抗和胰岛素分泌的关系脂肪细胞脉管系统肥胖脂肪因子游离脂肪酸炎症胰岛素抵抗胰岛Β细胞功能代偿Β细胞功能衰竭正常提高下降β细胞分泌胰岛素正常正常或糖耐量异常糖尿病血糖2型糖尿病与胰岛素抵抗和胰岛素分泌减少显著相关7.61.71.91.4012345678正常肥胖IGT2型糖尿病SISI：胰岛素敏感指数（min-1*mU-1*L-1)；AIRg：急性胰岛素分泌反应（mU*L-1*min-1)DI：处理指数，用于评价AIRg是否足以代偿胰岛素抵抗洪洁宁光等.中华医学杂志2003;83(22):1952-5600.511.522.533.5正常肥胖IGT2型糖尿病DI00.511.522.533.5正常肥胖IGT2型糖尿病AIRg胰岛素抵抗;Ins分泌功能降低(约54%)胰岛素抵抗;Ins分泌功能正常(约29%)胰岛素敏感;Ins分泌功能正常(约1%)胰岛素敏感;Ins分泌功能降低(约16%)新发2型糖尿病:胰岛素抵抗广泛存在HaffnerSM,etal.Circulation2000;101:975–980.圣安东尼心脏研究n=195/1,73483%二甲双胍(格华止)的作用机制:针对2型糖尿病的病理生理DeFronzoRA.BrJDiabetesVascDis2003;3Suppl1:S24-S40高血糖胰腺肝脏肌肉胰岛素分泌受损-+二甲双胍提高葡萄糖输出降低葡萄糖摄入-二甲双胍(格华止)有效改善胰岛素抵抗010203040Wu1990Shepherd1994Hother-Nielsen1989Jepessen1994Inzucchi1998DeFronzo1991Prager1986Reaven1992Johnson1993Nosadini1987胰岛素引发的机体葡萄糖摄取增加量%Groop1989Riccio1991McIntyre1991～15%～20%～25%～30%～40%DeFronzoRA.BrJDiabetesVascDis2003;3Suppl1:S24-S40治疗2型糖尿病的关键因素•纠正病理生理学异常：胰岛素抵抗和分泌不足•全面控制血糖：空腹和餐后•体重的控制•防治并发症HbA1cFPGPPG血糖控制目标•IDF亚太区指南:•HbA1c6.5％•ADA2008年诊疗标准:•HbA1c7.0％（如无明显低血糖则尽量降至正常6%）•2007版中国2型糖尿病诊治指南:•HbA1c6.5％AsianPacificRecommendations4thEdition2005Diabetologia(2008)51:8–11.中华内分泌代谢杂志.2008；24（2）：2a1-22.控制空腹血糖+餐后血糖推动A1C治疗达标6.5%良好一般差血糖（mmol/L）空腹4.4-6.17.0＞7.0非空腹4.4-8.010.0＞10.0HbA1c(%)＜6.56.5-7.5＞7.5血糖控制目标及状态分类中华内分泌代谢杂志.2008；24（2）：2a1-22.肝脏胰岛素抵抗：肝糖输出增加致空腹高血糖DeFronzoRA.Diabetes.1988;37:667-687.2mg/kg/min正常胰岛素作用：抑制肝糖输出2.5mg/kg/min胰岛素作用受损：肝糖输出抑制不充分产生产生肝脏脂肪增加正常2型糖尿病血糖5mmol/L(90mg/dL)血糖10mmol/L(180mg/dL)空腹高血糖：肝糖产生增加DeFronzoRA.Diabetes.1988;37:667-687.空腹血浆葡萄糖(mmol/L)空腹血浆葡萄糖(mg/dL)对照T2DMr=0.847P0.0011.52.02.53.03.54.0肝糖产生(mg/kg•min)0100200300101505078MitrakouAetal.Diabetes.1990;39:1381-1390.葡萄糖产生速度g/5h胰岛素不能有效抑制肝糖产生导致餐时胰岛素需求增加葡萄糖餐后肝糖输出未被抑制：餐后血糖升高的原因之一葡萄糖消失速度10050075正常糖尿病其它组织尿液正常糖尿病肝糖产生100500来自于口服葡萄糖的葡萄糖量*20P0.001P0.0175989618二甲双胍(格华止)降糖机制全面，疗效有保证FéryF,etal.Metabolism.1997;46(2):227-233.DeFronzoRA,etal.JClinEndocrinolMetab.1991;73(6):1294-1301.KirpichnikovD,etal.AnnInternMed.2002;137(1):25-33.KirpichnikovD,etal..InMolecularandCellBiologyofType2DiabetesanditsComplications.1998;14:161–163二甲双胍•减少肠内葡萄糖吸收•提高活性GLP-1水平改善胰岛素敏感性改善β细胞对葡萄糖的应答通过抑制糖异生和糖原分解，降低肝糖输出提高外周组织葡葡萄糖利用降低游离脂肪酸水平降低基础肝糖输出以达到减低空腹血糖降低餐后血糖降低餐后血糖降低血糖二甲双胍(格华止)有效控制空腹血糖HolmanRR.,etal.NEnglJMed.2008;359(15):1577-1589.格华止每日剂量(11周)500(n=73)1000(n=73)1500(n=76)2000(n=73)†*‡‡-27-39-49-86-100-80-60-40-2002500(n=72)-70‡平均空腹血糖较基线时降低（mg/dL）*P=0.054，†P0.01，‡P0.0012000mg与2500mg相比，P=0.1二甲双胍(格华止)控制餐后血糖疗效显著口服葡萄糖安慰剂二甲双胍060120180240300时间（分）16141210864血糖浓度（mmol/l）12.29.9P0.04FéryF,etal.Metabolism.1997;46(2):227-233.二甲双胍(格华止)-有效的降糖效用干预措施预期HbA1c降低(%)生活方式(降低体重和增加活动)1-2二甲双胍1-2胰岛素1.5-3.5磺脲类1-2格列奈类0.5-1.5噻唑烷二酮类0.5-1.4胰高血糖素样肽1类似物0.5-1.0α-糖苷酶抑制剂0.5-0.8普兰林肽0.5-1.0DPP-4抑制剂0.5-0.8DAVIDM.NATHAN,etal.DiabetesCare.2009,32:1–11.治疗2型糖尿病的关键因素•纠正病理生理学异常：胰岛素抵抗和分泌不足•全面控制血糖：空腹和餐后•体重的控制•防治并发症肥胖是导致糖尿病相关死亡增加的独立危险因素Yanetal.JAMA.2006;295:190–8.心血管风险等级糖尿病死亡的风险(危害比)1001010.1低风险轻-中度风险中度风险中-高度风险高度风险BMI分级：正常体重(BMI18.5-24.9kg/m2)超重(BMI25-29.9kg/m2)N=17,643肥胖(BMI=30kg/m2)治疗过程中出现的低血糖和体重增加可能提高患者死亡率DluhyRG,etal.NEnglJMed2008;358:2630-3.结果（强化vs.标准）ACCORD研究结束时的中位HbA1c6.4vs.7.5†死亡全因死亡（%）心血管死亡（%）5.0vs.4.0†2.6vs.1.8†非致死性心梗（%）3.6vs.4.6†非致死性卒中（%）1.3vs.1.2主要的需要治疗的低血糖事件(ACCORD)，严重低血糖(ADVANCE)（%/年）3.1vs.1.0†体重增加（kg）3.5vs.0.4目前吸烟（%）10vs.10†P0.05ShariBolen,MD,etal.AnnInternMed.2007;147:386-399.降糖药物中仅有二甲双胍不会增加体重降糖药物与体重变化有利于第一个药物不利于第一个药物合并效应(95%CI)研究数(人数)-2-1012345体重（Kg）的权重平均差SUvs.Met(RCTs≥24周)Met+SUvs.MetSUvs.Met(RCTs24周)TZDvs.MetSUvs.阿卡波糖TZDvs.SUSUvs.Met+SUSUvs.瑞格列奈3.5(3.0-4.0)4(538)2.4(1.1-3.6)9(1871)1.9(1.4-2.4)8(1374)1.9(0.5-3.3)6(2143)1.9(0.2-4.0)5(397)1.1(-0.9至3.1)3(368)0.05(-0.5至0.6)5(1011)0.03(-1.0至1.0)10(2006)治疗2型糖尿病的关键因素•纠正病理生理学异常：胰岛素抵抗和分泌不足•全面控制血糖：空腹和餐后•体重的控制•防治并发症心血管疾病是糖尿病最常见的死亡原因BreaE.etal.DrabecesCare.2000；23：1119-1123N=5818随访10年总死亡病例n=2328其他22.1%恶性肿瘤22.2%糖尿病13.9%心血管疾病41.8%(974/2328)降糖药物与CVD的循证医学证据*心肌梗死降低了91%，但实际发生的例数非常少（1例对12例）；**非致死性心肌梗死UKPDS二甲双胍n=75342%36%39%50%41%25%10.7临床结果糖尿病相关死亡全因死亡心肌梗死(致死性/非致死性)致死性心肌梗死中风(致死性/非致死性)致死性中风随访(年)UKPDS磺脲类/胰岛素n=386710%6%16%6%↑11%↑17%10.7STOP-NIDDM阿卡波糖n=1429--91%*---3.3Proactive吡格列酮n=5238--4%17%**-19%-2.9Dream罗格列酮n=5269↑20%9%-↑78%**－↑40%-3UKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)Group,Lancet,1998//Lancet1998;352:837–53//JAMA.2003;290:486