无菌药品的最终处理

建设一流的国际化生物制药企业建设一流的国际化生物制药企业无菌药品的最终处理陈荣2012-01-191建设一流的国际化生物制药企业内容2问题法规密封完整性测试颗粒/可见异物和其他缺陷检查半成品的灯检、贴签和包装建设一流的国际化生物制药企业问题3本章主要讨论以下问题：对密封完整性的要求密封完整性检查使用的方法无菌药品颗粒和其他缺陷使用的检查方法无菌药品最终处理的生产步骤及相应要点建设一流的国际化生物制药企业法规要求4建设一流的国际化生物制药企业法规要求5无菌药品的容器应该能在整个药品有效期内有完好的密封性，防止微生物的侵入。应评估产品包装的密封性，以充分保护产品在储存期的无菌状态。密封完整性测试用来检测裂痕或熔封泄露。可用的方法包括染色浴法以及高压电检漏测试（可导电液体）等。每一种产品都应该选择一种适合的检测方法或者由多种方法组合而成的混合方法检测颗粒。在生产之前，每一种方法在特殊颗粒检测方面的缺点都应加以考虑。建设一流的国际化生物制药企业密封完整性测试6【背景介绍】无菌产品的容器密封系统应能防止微生物侵入。在最终密封产品的见车过程中，应查出并剔除有损坏或缺陷的产品。要有严格的安全措施，防止由于密封完整性缺陷的产品投放市场。设备适用性差，容器及密封件供货缺陷，或没有检出并剔除密封系统存在缺陷的产品，可导致市场召回，应采取措施检出并防止上述问题的发生。传输装置（如胶塞、瓶在轨道上的运输）的功能性缺陷也会导致产品的质量问题，应对传输装置的运行状态进行监控。任何缺陷或结果超过设定的中间控制和最终检查标准时，均应调查。建设一流的国际化生物制药企业密封完整性测试7【技术要求】对密封完整性的要求药品密封完整性要求应有相关的验证及检查资料，具体包括以下内容。（1）模拟生产过程的挑战性验证密封完整性验证方案的设计应模拟灭菌程序、产品的处理、贮存及它们对容器/胶塞系统的影响。有必要进行物理、化学及微生物学的挑战性验证。（2）在最苛刻条件下完整性的证据密封完整性应当用产品在最苛刻灭菌条件下的数据来证实。在确定完整性验证方案时，应采用最长灭菌时间。应证明产品经最长时间灭菌后，容器/胶塞系统依然保持密封完整性。（3）多腔室密封系统要求如果一个腔体由互相独立的多个腔体组成，每个腔体中所装的均是无菌药品。应分别对这些腔室的完整性进行验证与评估。建设一流的国际化生物制药企业密封完整性测试8【技术要求】（4）试验的灵敏度无菌检查不足以说明产品密封完整性，而应进行密封完整性验证或检查，并说明方法的灵敏度。（5）应确认产品有效期内的密封完整性。（6）抽真空状态下密封产品的真空度检查对于抽真空状态下的密封产品，可以采用真空度测试仪定期抽查产品的真空度。如选取有效期内0,6,12和24个月的产品进行测试，并将测试的真空度进行测试分析。具体测试的时间点和数量可基于产品有效期及密封的可靠性的风险评估来确定。建设一流的国际化生物制药企业密封完整性测试9【实施指导】A.密封完整性检查的概述最理想、最直接的方法是逐瓶测试容器的密封完整性。限于工业发展的现状和成本较高的原因，除对熔封方式的注射剂要求100%检漏外，目前对无菌药品的逐瓶完整性测试设备应用尚不普遍，国际上普遍接受基于容器密封系统设计——密封组件生产——密封完成——密封完整性验证的质量保证过程，以证明成品的密封性。例如：微生物浸入试验法验证密封完整性饱和盐水法验证密封完整性亚甲基蓝溶液验证密封完整性建设一流的国际化生物制药企业密封完整性测试10【实施指导】A.密封完整性检查的概述为防止微生物和外界空气的进入，已经灌入药品的安瓿瓶和西林瓶的瓶身不能存在任何裂缝和裂痕。目检或者以下方式剔除不合格品：安瓿瓶可采用染色浴的方法（适用小批量或者低电导率的溶液）在高压电下检漏测试（适用电导率5µS/cm的溶液）全自动灯检仪密封性测试通常在最后一步进行。采用合适的方法或步骤，来防止玻璃容器或塑料容器中的裂缝，进而调查引起裂缝是系统性的还是偶发性的。预防方法如下：建设一流的国际化生物制药企业密封完整性测试11【实施指导】检查在生产过程中的输送途径、排列，确保容器间不过度排挤。保持一定的速度，使容器间的相互作用达到最小的程度。容器在机器轨道上要尽可能避免挤压边缘，以防止成为容器的压力点。B.密封完整性的风险控制（1）造成密封完整性问题的潜在风险因素主要有以下四个方面。•密封系统设计缺陷。•容器或密封组件存在质量偏差。•密封工艺过程偏差。•密封完整性验证方法不严谨。建设一流的国际化生物制药企业密封完整性测试12【实施指导】（2）质量风险控制方法密封系统的设计应严谨。尽量采用国际通行密封构件标准。宜制定铝盖扭力矩测试标准，并制定抽样监测计划。密封系统的完整性应通过验证。密封系统的部件发生变更时，必须评估其对密封系统完整性的影响，必要时要重新验证。C.密封完整性的验证（1）微生物侵入试验法验证密封完整性往产品容器内灌入培养基并按常规方式压塞轧盖，灭菌后冷却备用。将冷却后的容器倒置并将瓶口完全浸没于高浓度（大于105个/ml）的运动性建设一流的国际化生物制药企业密封完整性测试13【实施指导】菌液中，如大肠埃希菌（Escherichiacoli）、铜绿假单胞菌（Pseudomonasaeruginosa）或黏质沙雷菌（Serratiamarcescens）,4小时后，将容器外表面消毒并培养，看是否有挑战性细菌在容器内生长。可多准备一些灌装培养基样品，在与产品相同的贮存条件下贮存。一定时间间隔（如12,24,36和48个月等）取出样品，按上述方法进行检测，确保密封系统的有效性。同时，需要做阳性对照试验，以确认培养基的促菌生长能力。也可以使用更苛刻的方法验证密封完整性。常规的使用西林瓶的无菌灌装工艺包括一个全压塞的瓶子转移到轧盖生产线的操作步骤。通过验证证明未轧盖的全压塞西林瓶的密封性。可以建设一流的国际化生物制药企业密封完整性测试14【实施指导】使全压塞后的胶塞下沿距离西林瓶口上沿一定距离，进行微生物浸入试验。此条件下仍然保持西林瓶中内容物的无菌性，则未轧盖的全压塞西林瓶是可以避免微生物污染的。（2）饱和盐水法测试密封性有些产品可以做盐水浸入试验：在玻璃瓶中灌入注射用水，并按常规方法密封（压塞、轧盖），此后，将其倒置于一盛有饱和盐水的托盘中，使胶塞和铝盖全部浸入。将其放入灭菌设备并按常规灭菌程序灭菌，分析瓶中内容物是否含有氯化钠以检查密封完整性。（3）亚甲基蓝溶液法取适当数量玻璃瓶，灌入注射用水，按常规方法压塞、轧盖。胶塞、铝建设一流的国际化生物制药企业密封完整性测试15【实施指导】盖及样品的处理最好模拟实际生产工艺。将样品倒置，放入装有一定浓度亚甲基蓝溶液的容器中，使其完全浸没。将容器放入真空箱中抽真空，维持一段时间，真空箱恢复至常压，继续维持一段时间。取出，用水冲洗瓶外，目检。亚甲基蓝容溶液不得渗入瓶内。D.密封性检测的方法（1）利用染色浴测试密封性在高温灭菌箱蒸汽灭菌后，若允许，染色浴测试可以在灭菌腔体内进行，也可以在另一个压力可调的容器中进行。将容器完全浸没在染色浴中，负压环境。如果容器有裂缝，空气从瓶中溢出，当容器表面正压，染色溶液从裂缝进入瓶内部。目检剔除。建设一流的国际化生物制药企业密封完整性测试16【实施指导】染色浴适用于小批量产品。然而，有以下缺点：必须对染色浴法的溶液（染色物）进行控制、维护，并在使用后以适当方法排放，以符合环保要求。此外，应确定清洁步骤，以便可靠清除染色残留。如果使用棕色玻璃，灵敏度差，结果较难确认。如果该测试是在另一个可调压力的容器中进行，过程比较复杂，包括抽真空、加压（每次30min）以及产品转移、测试等步骤。存在微生物污染风险：容器上的裂痕较大才能目检检出，微小而不易检出的染色溶液渗漏，可导致微生物污染或化学污染。（2）蒸汽中的密封完整性测试建设一流的国际化生物制药企业密封完整性测试17【实施指导】装有油性溶液的容器在高压灭菌箱中抽真空以及连续的压力改变后，蒸汽可渗透至容器中，这样可以在油相中发现可见浑浊。或者较大裂痕时，容器底部会出现可见的油水两相分界。两种情况均可以通过目检或者电气检查法检测到。（3)高压电检漏随着密封完整性检查技术的不断发展，实际生产过程中也有用高压电检漏的方法，该方法适用于安瓿、塑瓶、软袋的密封性检查。高压电检漏是指在待检品上外加高压电，根据无缺陷和有缺陷时电学参数、表征的差异实现对待见样品的密封性检查确认。高压电检漏也根据实际生产需求分为手动高压电检漏和自动在线高压建设一流的国际化生物制药企业密封完整性测试18【实施指导】电检漏。两种方法都要求容器内灌装的液体具有一定的电导率。手动高压电检漏主要适用于中控中离线抽检时的检查，可将待检样品至于金属板上，手戴绝缘手套持高压电在规定的检查部分上方移动高压电极，如有缝隙、微孔存在，则容器内液体与高压电极电路连通，肉眼可观察到电弧（蓝光）产生。自动在线高压电检漏，其检查基本原理为欧姆定律，如图15-4、15-5所示。建设一流的国际化生物制药企业密封完整性测试19•Z1：放电电极与待测样品间空气、以及样品容器材料的电阻。•R：容器内溶液电阻。•Z2：样品容器材料、以及检测电极与样品间空气的电阻。•当容器密封性良好时，I1=U/R1+R+R2，电极与待测样品间测得电流较小，可是为容器密封性检查的控制变量（基线）。•当容器密封性不良时，I2=U/R+R2，相同电压下，由于电阻的变化产生高于基线的电流，且由于使用高压电则这种电流差可被放大至足以被检测出。•△I=I2-I1，通过△I与设定值（设定的控制参数）比对即可判断出产品密封性是否合格。建设一流的国际化生物制药企业密封完整性测试20建设一流的国际化生物制药企业密封完整性测试21【实施指导】此方法具有以下优点。较高的重现性。可用于辨识容器的薄弱处，这些部位往往可能在运输的过程中发生破损，为企业加强对整个产品生命周期内的质量管理提供参考信息。适用对象具有一定局限性，溶液必须有一定的导电性。当检查电波与漏液间的空气阻容大于等于密封阻容时会造成漏检。容器较薄部位（如安瓿泡头）易破损。应根据容器各部位的阻容不同设置不同的检测电压。建设一流的国际化生物制药企业密封完整性测试22【实施指导】（4）全自动灯检一些先进设备具有检测玻璃瓶裂缝的功能，如全自动灯检仪。（5）利用称重的方法测定密封性称量容器的总重并计算容器的平均重量。通过计算每一个单独容器的重量与平均重量的差异来判断单独容器是否有较大的重量增加或减少。此方法可检测容器是否存在破裂。适用于：容器转运过程中。可以把称重设备整合进系统的包装设备中。建设一流的国际化生物制药企业颗粒/可见异物和其他缺陷检查23【背景介绍】颗粒是除了气泡以外的来自外界的或产品析出的、可移动的、不可溶的颗粒。其他缺陷包括瓶身裂缝、安瓿瓶泡头、轧盖缺陷等。颗粒和其他缺陷的测试可以利用人工或机器（半自动或自动）检测的方法实施。无菌药品应逐一对各种缺陷进行检查。如采用人工灯检法，灯检应在照明和灯检均符合《中国药典》规定下进行。【技术要求】为了满足检测各种缺陷的需要，可以使用放大镜以提高裂痕、额外损伤以及密封处和安瓿瓶泡头破坏的检测能力。此方法同样可以运用在容器的外观检测上，诸如长度、直径、颜色、材料的瑕疵（玻璃自身成分中含有的物质，玻璃成型异常）。使用放大镜可使微粒更容易被检测到。建设一流的国际化生物制药企业颗粒/可见异物和其他缺陷检查24【技术要求】为了能够检测到溶液中的微粒物，颗粒必须在溶液中较为明显可见，或者至少溶液和颗粒之间的界限在光下必须可见。这需要一个充足的光源并且在测试过程中给予试验对象一个有色的背景。进行测试时，一般的观察距离约为25cm。【实施指导】颗粒和瑕疵一般通过以下方法被判定：•不同的颜色•不同的透明度•固体形状•不同的密度以及在界面的光反射建设一流的国际化生物制药企业颗粒/可见异物和其他缺陷检查25•不同的密度以及光穿透率•容器外部瑕疵A.人工目检人工目检是从视觉角度分辨颗粒的种类