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仅供内部使用美多芭产品知识12015,10-Madopar-INT-2013,102020/2/11仅供内部使用主要内容•1.PD的定义•2.PD的发病原理、•3.美多芭使用方法安全性及注意事项仅供内部使用4中国帕金森病治疗指南（第二版）中华医学会神经病学会帕金森病及运动障碍学组.ClinJNeurol2009;42(5):352-355.4仅供内部使用5PD发病率•我国北京、西安、上海三地流行病学调查显示65岁以上人群患病率为1.7%2•全国每年新发患者超过10万2•我国现有PD患者人数约为200万252020/2/11仅供内部使用66帕金森病（PD）陈小兵.新疆中医药2013年底31卷第1期第81-83页。翻译&图片受累及的大脑帕金森病是一种常见于中老年人群的神经系统变性疾病多在60岁以后发病患者主要表现为动作缓慢，手，脚等部位发生震颤。身体失去柔软性而变得僵硬仅供内部使用8脑内多巴胺含量减少造成的影响基底节基底节运动皮质运动皮质多巴胺刺激多巴胺不足基底节基底节网状结构网状结构乙酰胆碱抑制乙酰胆碱抑制脊髓脊髓运动皮质运动皮质肌肉活动受到控制肌张力增强、震颤增加阻尼效应健康人PD患者UnderstandingParkinson‘sDisease.[2013-7-2822:02:53].8仅供内部使用9PD诊断标准吴江主编.《神经病学》八年制。人民卫生出版社2010年第2版.1.运动减少：启动随意运动的速度缓慢。疾病进展后，重复性动作的运动速度及幅度均降低2.至少存在下列1项特征：①肌肉僵直（4-6Hz）②静止性震颤③姿势不稳（非原发性视觉、前庭、小脑及本体感受功能障碍）1.单侧起病2.静止性震颤3.逐渐进展4.发病后多为持续性的不对称性受累5.对左旋多巴的治疗反应良好（70%-100%）6.左旋多巴导致的严重的异动症7.左旋多巴的治疗效果持续5年或5年以上8.临床病程10年或10年以上符合帕金森病诊断支持诊断帕金森病必须具备下列3项或3项以上的特征PD诊断标准必须排除非帕金森病1.反复的脑卒中发作史，伴帕金森特征的阶梯状进展2.反复的脑损伤史3.明显的脑膜炎或非药物引起的动眼危象4.在症状出现时，应用抗精神病药物或多巴胺耗竭药5.1个以上的亲属患病6.CT扫描可见颅内积水或交通性脑积水7.接触已知的神经毒类8.病情持续缓解或发展迅速9.用大剂量左旋多巴治疗无效（除外吸收障碍）10.发病3年后，仍是严格的单侧受累11.出现其他神经系统症状和体征，如垂直凝视麻痹等诊断帕金森症的金标准随访观察9仅供内部使用12L-dopa的吸收及代谢吞咽口服治疗胃空肠外周组织血脑屏障纹状体将L-dopa转化为多巴胺WPoeweetal.,ClinicalInterventionsinAging2010:5229–238.12仅供内部使用15L-dopa是PD治疗的金标准L-dopa是PD治疗的金标准，在病程的所有阶段，其症状改善程度和有效率均优于其它药物1，是治疗帕金森病最有效2、耐受性最好的治疗药物3L-dopa是运动迟缓、肌强直、震颤等PD典型症状最有效的治疗药物4作为PD治疗的基础药物，LD延缓了以Hoehn-Yahr分期评分评估的疾病失能进展，并与死亡率下降相关3。自从20世纪70年代开始使用L-dopa治疗PD以来，我国已有数百万的PD患者从中受益5无论是L-dopa单独治疗还是与其它药物联合治疗，所有PD患者均在某个时间点需要使用L-dopa61.近藤智善等.日本医学介绍2005年第26卷第10期第455-459页.2.叶迎安、阮志芳.中国实用神经疾病杂志2008年1月第11卷第1期第101-103页.3.WPoeweetal.,ClinicalInterventionsinAging2010:5229–238.4.NBMercuriandGBernardi.TRENDSinPharmacologicalSciences2005;26(7):341-344.5.陈生弟,汪锡金.中国老年学杂志2003年第23卷第4期第202-203页.6.ALeesetal.,FocusOnParkinson2012;23(1):1-32.15仅供内部使用16中国帕金森病治疗指南—早期治疗策略中华医学会神经病学会帕金森病及运动障碍学组.ClinJNeurol2009;42(5):352-355.首选药物需根据患者的不同情况，选择不同方案：若顺应美国、欧洲治疗指南应首先②、③或④方案若由于经济原因不能承受高价格的药物，则可首选⑤方案若因特殊工作之需力求显著改善运动症状，或出现认知功能减退则可首选①或②方案，或可小剂量应用③、④或⑤方案，同时小剂量合用①方案65岁＋无认知障碍③非麦角类DR激动剂④MAO-B抑制剂或加用VE⑤金刚烷胺和（或）苯海索②复方左旋多巴+COMT抑制剂①复方左旋多巴≥65岁或伴认知障碍②复方左旋多巴+COMT抑制剂①复方左旋多巴药物治疗康复、心理治疗③营养保证④运动②心理疏导①科普教育早期PD治疗16仅供内部使用17中华医学会神经病学会帕金森病及运动障碍学组.ClinJNeurol2009;42(5):352-355.中国帕金森病治疗指南—中期治疗方案中期PD治疗药物治疗早期首选症状波动复方左旋多巴•DR激动剂•MAO-B抑制剂•金刚烷胺/抗胆碱能药至中期，症状改善不显著加大复方左旋多巴剂量添加DR激动剂、MAO-B抑制剂、金刚烷胺或COMT抑制剂至中期，症状改善不显著添加复方左旋多巴运动并发症“开-关”现象剂末恶化异动症剂峰异动症双相异动症晨起肌张力障碍手术治疗康复与心理治疗详见后文17仅供内部使用18中华医学会神经病学会帕金森病及运动障碍学组.ClinJNeurol2009;42(5):352-355.中国帕金森病治疗指南—晚期治疗方案症状波动运动并发症“开-关”现象剂末恶化异动症剂峰异动症双相异动症晨起肌张力障碍调整药物剂量或添加药物主动调整身体重心等必要时使用助行器甚至轮椅姿势步态障碍缺乏有效治疗措施精神障碍逐渐或停用•抗胆碱能药•金刚烷胺•MAO-B抑制剂•DR激动剂仍有症状LD减量效果不理想对症治疗自主神经功能障碍对症治疗非运动症状睡眠障碍失眠相关药物调整RLS和PLMS复方左旋多巴或DR激动剂服用晚期PD治疗药物治疗手术治疗DBS神经核毁损术详见后文18仅供内部使用19美多芭产品简介19仅供内部使用美多芭药物成分美多芭是L-dopa与苄丝肼按4:1的复方制剂成分：本品为浅红色的十字刻痕片剂3，每片含L-dopa200mg、苄丝肼50mg2。苄丝肼L-dopa美多芭分子结构：201.MadoparPI100525.2.美多芭产品说明书2011年8月4日.3.UEGasseretal.,BMCPharmacologyandToxicology2013,14(24):1-6.仅供内部使用21美多芭临床适应症适应症：用于治疗帕金森病、症状性帕金森综合症（脑炎后、动脉硬化性或中毒性），但不包括药物引起的帕金森综合症美多芭产品说明书2011年8月4日.21仅供内部使用22美多芭规格、储存、包装规格：L-dopa200mg与苄丝肼50mg（相当于盐酸苄丝肼57mg）储存：遮光，密封，在阴凉（不超过20℃）干燥处保存。药品应存放于小孩接触不到处包装：双铝包装，40片/盒美多芭产品说明书2011年8月4日.22仅供内部使用23美多芭的药代动力学特点1,2吸收•主要在小肠上半部吸收•约1小时血浆浓度达到峰值，起效快速分布•L-dopa和苄丝肼组合可补偿脑中多巴胺不足•治疗剂量的苄丝肼不通过“血脑屏障”•脑内：L-dopa多巴胺,并继续分解为无活性物质•苄丝肼在肠粘膜和肝脏羟基化代谢DDC清除•主要经肾脏排出体外•清除半衰期约1.5小时1.美多芭产品说明书2011年8月4日.2.林泉峰、李俊燕.中国实用神经疾病杂志2010年3月第13卷第5期第88-90页.23仅供内部使用26加用苄丝肼的获益1.叶迎安、阮志芳等.中国实用神经疾病杂志2008年1月第11卷第1期第101-103页.2.NissinenE.IntRevNeurobiol2010;95:1-5.3.UEGasseretal.,BMCPharmacologyandToxicology2013,14(24):1-6.4.UKRinneetal.,J.Neurol1975;211:1--9.单用左旋多巴左旋多巴多巴胺左旋多巴多巴胺在体内分解左旋多巴多巴胺美多芭服用美多芭多巴胺左旋多巴单独使用左旋多巴仅有1%可以进入脑组织，其余均在大脑外迅速脱羧而转变成多巴胺，从而导致左旋多巴的大量浪费和不良反应的频繁发生。联合苄丝肼可使左旋多巴持续进入脑内，并对脑内多巴胺能受体形成持续性刺激。美多芭以4:1比例应用两者，临床实践显示可获得良好的疗效，且耐受性良好。DDC：多巴胺脱羧酶COMT：儿茶酚-O-甲基转移酶3-OMD：3-O-甲基多巴26仅供内部使用27美多芭血浆浓度时间曲线美多芭血药浓度明显高于左旋多巴美多芭左旋多巴AssessmentofpharmacokineticinteractionOfL-dopaandbenserazide.规定时间(h)左旋多巴浓度μmol/L27仅供内部使用32美多芭的疗效32仅供内部使用左旋多巴的症状控制效果优于多巴胺受体激动剂1.RascolOetal.,NEnglJMed.2000;342(20):1484–1491.2.WPoeweetal.,ClinicalInterventionsinAging2010:5229–238.P=0.001P=0.00833仅供内部使用美多芭症状控制效果优于L-dopa单药治疗UKRinneetal.,J.Neurol1975;211:1--9.40仅供内部使用44早期应用L-dopa患者生存率高累积生存几率自发病2年内开始使用LD自发病≥2年后开始使用LD开始使用LD的时间（月）P=0.0196N=145G.Sciglianoetal.,Neurology1990;40:265-26944仅供内部使用46早晨中午下午四时晚上每日总数第一周第二周第三周第四和第五周如果尚未得到令人满意的改善，则用量应进一步增加，但速度应更缓慢。第六和第七周第八和第九周用法用量推荐—初始治疗1美多芭产品说明书2011年8月4日.如果有必要每天给予4片以上美多芭®片剂，那么增加剂量应以月为间隔期。46仅供内部使用47用法用量推荐—维持及转换治疗1维持剂量一日至少分3次使用每次一片250mg美多芭片剂日剂量应视患者情况而调整可分成更多次服用从L-dopa转用美多芭者日服用的美多芭片数为原500mgL-dopa的一半减去1/2片密切观察患者一周并调整剂量美多芭产品说明书.47仅供内部使用48美多芭的安全性48仅供内部使用不良反应血液和淋巴系统：极个别病例报道有溶血性贫血、一过性白细胞减少和血小板减少代谢和营养：报道有厌食症精神症状：可能出现抑郁、激动、焦虑、失眠、幻觉、妄想和短暂性定向力障碍神经系统：个别病例报道有味觉丧失或味觉障碍心脏：偶见心律失常血管：偶见直立性低血压胃肠道：有恶心、呕吐及腹泻皮肤和皮下组织：罕见瘙痒和皮疹等皮肤过敏反应一过性肝转氨酶、碱性磷酸酶增高、有γ-谷氨酰转移酶增加病理性赌博、性欲增高和性欲亢进美多芭产品说明书2011年8月4日.49仅供内部使用注意事项对有心肌梗塞、冠状动脉供血不足或心律不齐的患者，应定期进行心血管系统检查（特别应包括心电图检查）患有胃、十二指肠溃疡或骨软化症的患者服用此药时应严密观察对开角型青光眼患者应定期测量眼压采用氟烷全麻的患者术前12-48小时内应停用美多芭®敏感个体可能发生过敏反应美多芭®不可骤然停药有报告使用美多芭®治疗帕金森病的患者中曾有病理性嗜赌，性欲增强和性欲亢进。尚无证据表明上述事件与