时间药理学与临床合理用药

时间药理学与临床合理用药一、时间药理学概述人类和各种生物长期受到地球自转和公转所产生的物理周期信号的影响，体内各种生理、生化功能必须作出相应的反应，以便与外部环境协调一致，从而得以生存和发展。在人类和生物漫长的进化过程中，这些节律性反应最终成为生命特征的一部分而被保留下来，具有遗传性，外界条件的改变不能使之消失。如：具有活动—冬眠年节律的花金鼠（Citellusleteralis）的年周期为324-329d，将一批实验室出生的花金鼠幼小时在3℃的暗箱中喂养，使其不受环境明暗和温度变化的影响。这些花金鼠仍表现活动—冬眠年节律。尽管时间生物学是近60年才发展起来的新兴学科，但是关于生物节律、人类生理功能与天时的关系等记载则早已有之。在我国，距今3000年的《大戴礼记·夏小正》中就有关于作物生长、动物迁徙和啼鸣的时间规律的描述。我国现存最早的医学专著《黄帝内经》则比较系统地叙述了四季、昼夜、时辰对人体气血运行的影响及与疾病的关系。金代阎明广所著《子午流注针经》比较系统地论述了子午流注的理论和方法，被视为我国最早的较完整的时间针灸学专著。18世纪以来，随着科学技术的发展，推动了时间生物医学的研究。1750年植物学家CartVonLinne发现多种植物的花按一定时间规律开放，如果把这些花依开放时间排列就可以达到报时的目的，这就是著名的“花钟”。同时，许多科学家对人体的各种生物节律也做了描述，如1881年德国学者IgnazZadek首先发现了血压的节律，证实同一个人的血压早晨较低而下午较高。1．定义时间药理学（chronopharmacology）是研究药物与生物周期相互关系的一门学科。2．研究的主要内容：机体的昼夜节律对药物作用或体内过程的影响，药物对机体昼夜节律的影响。同一种药物用于机体引起的药物毒性的强度（E）是由药物在作用部位的浓度（C）和机体对药物反应性（S）决定的：E（药物与毒性强度）=k*F（a*c*s）[k—比例常数F—内在活性]如果认为药物浓度（c）或药物反应性（s）或两者有昼夜节律性，那么两者综合的结果正应表现出机体节律性的影响。以P°给药→出现功效由以一下过程组成：(1)有形制剂（汽剂、颗粒剂）→崩解、溶解称药剂学相(2)成溶液状态吸收入血→分布到作用部位称药动学相(3)到达作用部位→药物与受体结合出现药理作用称药效学相(4)药效出现+与其他各种因素相互影响，出现临床效果，称药物治疗学相。要想了解药效与毒性昼夜节律存在的机制，要从药剂学相、药动学相、药效学相、药物治疗学相看是由哪个阶段产生的，研究药物动态周期变化领域称“时间药动学（chronogharmacokinetics）”，研究机体对药物反应性的周期变化称“时间药效学（chronopharmacodynamics）”。3.节律类型潮汐节律12±2h；日节律24±4h；周节律7±3d；月节律30±5d；年节律365±30d；其他节律4.生物钟学说昆虫：光感受器；鸟类：松果体；哺乳类：下丘脑视交叉上核（SCN）。最主要的是昼夜节律：研究生物的活动周期约为24h的节律性活动。研究内容：①研究生物的昼夜节律对药物作用和体内过程的影响；②研究药物对机体昼夜节律的影响。二、机体节律性对药动学的影响1．机体节律性对药物吸收的影响一些药物的吸收及生物利用度随着给药的时间的不同而发生相应的变化：早晨服药后，达峰浓度（即最高血药浓度Cmax）比晚上服药高；且达峰时间（Tmax）比晚上给短，表明某些药物在消化道吸收速度早晨比晚上快。例如：口服茶碱100mg，9Am与9Pm相比较，9Am用药后的Tmax明显偏短，Cmax明显升高。然而t1/2和浓度时间曲线下面积（AUC）两种服药时间完全没有差别，静注时上述差异消失。故口服茶碱表现出因给药时间不同引起的药物动态的差别，反映的是消化道吸收速度的差异。2．机体昼夜节律性对药物分布、蛋白结合率影血浆蛋白含量具有昼夜节律性，因而对于血浆蛋白结合率高的药物，药物动态、药效也可产生昼夜节律性。健康人单次口服地西泮（安定）的药物动态因给药时间不同而异：9Am的Cmax明显高于9Pm，且Tmax明显短，而t1/2及AUC完全没有差别，且在绝食状态下静脉用药5mg地西泮时，9Am给药组一直到静注后4h血中总的地西泮浓度都明显增高，在此段时间的蛋白结合率也是9时给药组明显升高。说明：Cmax的变化与血浆中地西泮的蛋白化合率变化有关，即与血浆中蛋白含量的昼夜节律性相关。3．机体节律性对药物代谢的影响药物代谢酶有昼夜节律性变化。例如：动物实验中，环已巴比安（依维本）引起的睡眠持续时间在肝代谢酶活性最低时间段（明期）最长；睡眠持续时间在酶活性最高时间段（暗期）最短。同时，此类药物代谢活性的昼夜节律性与肾上腺皮质激素的节律性相关。又如抗肿瘤药物5-氟脲嘧啶，即使以一定的速度持续静注，仍然表现出明显的昼夜节律性。因这类药物代谢主要在肝脏，表明血药浓度的节律性变化与肝代谢节律性有关。4．机体昼夜节律性对药物排泄的影响由于人体尿的PH有昼夜节律性，所以水杨酸、阿司匹林等依赖尿液pH值从尿排泄的药物，其排泄也有昼夜节律性。肌注庆大霉素AUCo-∞，t1/2清除率（CL）与给药时间明显相关，不同给药时间比较（0时，8时，16时）：0时清除率显著降低，t1/2显著延长，AUCo-∞明显增大，而8Am及4Pm之间药动学参数完全没有差别。单次肌肉注射庆大霉素的药物动态由于给药时间不同有差别，表现在0时CL低下。因此，为使庆大霉素超过某一血药农度可延长0时给药时间。三、机体节律性对药效学的影响机体节律性不但对药动学方面有影响，对药效和药物毒性同样有影响。例如：降血脂药羟甲基戊二酰辅酶A还原酶（HMG-coA还原酶）抑制剂可以抑制肝合成胆固醇的限速酶活性，使肝低密度脂蛋白受体（LDL-受体）活性亢进，促进LDL-胆固醇代谢，使血清LDL被大量摄入肝脏而使血清胆固醇降低。胆固醇的合成受机体节律性的影响，夜间合成增加，故从时间药理学角度，晚饭后服药更合理。再如，支气管哮喘患者多在黎明前发作加重，因黎明前（清晨4时左右）此时，肾上腺素浓度和cAMP浓度低下，而组胺浓度升高，呼吸功能降低。选用茶碱缓释片，在晚饭后给药方法，使血浓度在夜间至黎明保持一定水平。四、时间毒理学（生物节律对药物毒性的影响）1.1950年，Carlsson首次发现尼可刹米在小鼠身上有毒性的昼夜节律变化：LD50在14:00的死亡率为67%，02:00为33%。2.众多的药物有毒性的昼夜节律，如庆大、小诺霉素等。3.有机磷农药：18:00～22:00毒性最大，即近日节律；6月份死亡率高，9月份死亡率低，即近年节律。五、时间药理学的临床应用（一）疾病发作的规律性1.关节炎的关节“晨僵”2.哮喘在夜间加重3.心绞痛发作，ECG异常，夜间加重4.心梗、脑梗塞多见于午夜5.消化性溃疡夜间较白天重6.上呼吸道感染、发烧，午后到夜间较白天重7.某些过敏性疾病还有月、季、年节律（二）应用时间药理学来提高药效，减少不良反应的方法，称为时间治疗（chronotherapy），这个领域称时间治疗学（chronotherapeutic）。1．如果投以硝苯地平控释片（拜新同）达稳态血药浓度，可以完全取消6～12时发生的心肌缺血高峰。2．机体为适应内外环境的变化，每日清醒后的短短几个小时内，血压都有一个较大幅度的升高。但对高血压患者来说这种升高血压可导致心血管意外的发生。前述拜新同可抑制血压的昼夜波动，降低心肌的发病率。3．β2受体激动剂（异丙基肾上腺素、博利康尼、美喘清）可采取昼低夜高给药方法；而茶碱类药物白天吸收较快，而晚间吸收较慢，同样争取日低夜高给药方法。哮喘病人呼吸道阻力增加，通气功能下降，亦呈现昼夜节律性变化，即夜晚或清晨，气道阻力增加，可诱发哮喘。4.糖皮质激素在体内昼夜节律相当明显而恒定，它的紊乱还可导致其它功能昼夜节律的紊乱:例如：血浆中皮质激素的自然峰值时（7～8Am）一次给药对脑下垂体促皮质激素（ACTH）抑制程度较弱，相反，在远离峰值的夜间给药则严重抑制ACTH释放，使第二天仍处于低水平。糖尿病人的空腹血糖和尿糖的昼夜节律与氢化可的松节律相似，即早晨10Am有一峰值，非糖尿病人无此节律，此时外源性胰岛素作用远强于下午。尽管如此，糖尿病人早晨胰岛素用量还是要多于其它时间，因体内致糖尿病因子在早晨亦呈现分泌高峰。国外已研制成可植入体内胰岛素自控制药装置，可按血糖浓度昼夜节律定量给药。5．抗肿瘤药物不同类型的肿瘤细胞对化学药物有特定的时间敏感性，即在一天中某一时刻相同剂量的药物可以杀灭的肿瘤细胞比其它时间更多。掌握这一特点可以优化治疗方案，又可对正常组织损伤减到最小程度。例如：艾氏腹水癌小鼠用阿霉素治疗1次/d，4～10d，若每天中午12时给药，存活期较对照组延长60～80%；若于夜间给药存活期反而缩短20%。