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感染性疾病抗生素应用的基本原则北京协和医院感染内科王爱霞抗生素在各领域内应用：除医学外涉及农、林、牧、副（禽类）、渔均在应用抗生素，有些是治疗但绝大部分是预防。如防止细菌、病毒、和昆虫的繁殖，影响动植物的生长，直接影响经济的收获。少量有限的应用是有益的，但大量广泛的用带来的后果不堪设想。如BMJ报道鲑鱼池塘内一英亩放50-60kg，可造成长期危害。另外我国出口的蟹等因抗生素超标而被退回。此外在人体内进食含抗生素的肉（鸡鸭鱼肉）进入畅内释放抗生素使肠腔内的细菌，不断因抗生素的刺激产生耐药性，导致临床用药无效。目前抗生素应用状况：应用范围应用类型有疑问的应用人类用（50%）医院20%20%-50%不需要社区80%农业用（50%）治疗性20%40%-80%高度怀疑预防或促生长80%（BMJ1998;317:609）抗生素滥用的后果：1、耐药性-耐药基因的传播(如喹诺酮类)2、实验失败用市售鸡蛋不能获培养结果3、经济损失大量产品退回消毁4、归罪于医师病人化了高昂医疗费用未能挽救生命，表现在G(-)、G(+)、结核杆菌耐药5、真菌感染迅速增加临床诊治难度大6、影响机体免疫功能细菌耐药机制：1、降低细菌胞膜的通透性或改变porin通道2、产酶使抗生素灭活--产内酰胺酶、AG灭活酶等3、改变抗生素的靶位--PBP、DNA旋转酶、RNA多聚酶4、使抗生素泵出增加--细胞膜上的改变抗生素应用的基本原则:首先要明确病原菌,从临床通过问病史,查体和必要的化验来推测属于哪个系统那种病,然后分析是何种菌,再开始用药.如果临床怀疑是病毒性疾病,可以观察,暂不用抗生素.我们教给学生的概念是,只有将基本功做好,才能有效的分析病例,否则是纸上谈兵.一、首先要重视病史的采集、全面的查体及三大常规1)病史的采集:协和医大每位见习生要求收16个病例写16份病历,每份均有导师亲自核对,导师带学生去病房,即使学生已经详细问过,但导师仍然要补充询问.因为学生刚入临床缺乏经验,在带的过程中教会学生.主任、主治医师查房,也一样要问病人的症状.举例:①一位50多岁女性因发热腰痛3-4个月住院,查房时主任问病人,疼痛的情况,病人诉说坐、卧、站任何姿势均痛.乃令其坐起,轻叩脊椎,至L2患者极痛,立即做腰椎MRI发现骨质破坏诊断腰椎结核,改用硬板床并用钢丝架固定腰椎.多②男性德语教师因寒战发热5天于2002-3-15住院,查体:心脏有房颤,腹部,肝脾不大.诊断病毒性心肌炎,住院第二天全身出现充血性皮疹,皮科会诊考虑玫瑰疹,急查肥达+外斐反应.结果外斐1:160.追问病史,患者于春节期间去哈尔滨,住院医师认为其坐飞机由北京直飞哈尔滨,仔细询问患者是北京飞大连,但由大连去哈尔滨是坐火车的硬坐,回京也是坐的火车,当时火车拥挤,在起头上方很多棉被行李.因为正值春节大量民工回家过年,棉被内可能存在虱子,可能叮咬患者,致其感染斑疹伤寒.乃改用多西环素,患者很快退热恢复.外斐反应最高达1:40960.房颤是合并心机炎.③女性40多岁,因高热2周伴贫血黄疸住在某院,转来我院门诊,诊断不明.追问病史,患者与其同事(4位男性)2周前由国外回京,路过非洲某机场,4位男士均穿西服,只有患者因夏天穿的是裙子.在非洲候机场等待2-3小时.回国后只有患者出现高热贫血黄疸.在我院门诊查血色素4.2克,临床诊断恶性疟疾,在报告未出来前就开始抗疟治疗.下午回报明确找到恶性疟原虫配子体.④女性40多岁间断发热2个月,出汗多,食欲稍差,体重减轻.来我院门诊,查体未发现异常.追问病史.患者爱人系收购皮毛的,而患者是检查皮毛质量的,否认接触牛羊或接羊羔史,但进一步问患者鉴定皮毛时,经常用手触摸皮毛的.在说服病人可能存在布鲁杆菌病后,建议查布鲁杆菌凝集试验,结果为阳性,经用多西环素后恢复.•⑤2月新生儿出现皮肤发黄半个月,出生时不黄,检查是正常的,近2周来皮肤发黄,查肝功ALT正常,TBILIBIL稍高,乙肝五项亦正常,父母亲无肝炎史,患儿食欲良好,因为才出生未吃橘子系母乳喂养.查体:患儿发育营养良好,皮肤黄染,心肺正常,腹软肝脾未及.•追问母亲最近进食情况,婆婆告知,母亲喜吃橘子,每次将橘子排成一长列,每次要吃10多个,一天2-3斤.嘱母亲停吃橘子,患儿喝白糖水,暂不用药,3个月后复查患儿完全恢复正常.2)细仔的体检:查体是很重要的,很多疾病有时就在发现一项体征诊断即可明确,因此我们很重视查体,轻易不放过任何细节.举例①心脏或甲状腺部位听到杂音就可诊断心脏病心内膜炎或甲亢;如发现脑膜刺激症(颈部有抵抗,克氏征阳性)就应做腰穿,帮助明确脑膜炎;颈部或锁骨上摸到肿大淋巴结,活检有利于诊断结核或转移癌.②有一次一位住院病人高热多日,胸片未见肺炎,就找李教授,他仔细查体,发现双臀部深处有波动感经穿次为脓肿,请外科局部切开引流后体温下降.这件事给我印象很深,我觉得自己查体还不过关.③斑疹伤寒的皮疹很特殊,既有充血性又有出血性,我从未见过,一次急诊室一位病人是澡堂的服务员,40多岁,因发热全身皮疹,不可能是麻疹,诊断不明.无奈找张主任看,他看后说皮疹非常典型,我在一旁很不自在,就问什么病.主任回答,先看皮疹有充血又有出血点,这是典型的斑疹伤寒,灭虱后收住院,用四环素(当时尚无多西环素)治疗恢复.④女性20多岁,因贫血住院,住院一周后出现皮肤黄疸,双手掌亦明显发黄,查血总胆红质升高以间接为主,病房医师找我,我看过病人后,问她你最近吃橘子吗?她说在她们家乡橘子很少,来京后每天吃2-3斤,我说着就是手掌发黄总胆红质升高的原因,停吃橘子多饮水就好了.3)必要的检验:血尿便常规,ESR,肝肾功能,胸片.必要时作B超声查腹部或超声心动图.血尿便常规很简单但很重要.举例:①1996年一位64岁女性主要症状是头晕、乏力、食欲减退半年,进食为原来的1/3.曾做过2次次胃镜,活检为浅表性胃炎.便潜血(-),也做过胸腹部CT均未见异常.最后做了血常规发现血色素6克,白血球2900-3200,血小板正常.乃进一步做骨髓穿刺,骨髓涂片诊断为巨细胞性贫血.由于病人否认挑食,乃测定内因子抗体,发现内因子抗体很高,贫血是由于大量内因子抗体结合胃黏膜的内因子导致维生素B12不能吸收而造成贫血.经饥注维生素B12500微克后血色素和白血球恢复正常.但必须长期注射维生素B12.②发热及ALT升高不一定是病毒性肝炎,很多临床医师看见ALT↑就想到肝炎,其实临床有许多因素可以使ALT↑,如肥胖有脂肪肝者,嗜酒有酒精性肝炎者,严重感染者,以及服降血脂药、减肥药或抗生素者等均可使之升高.有些病人在抽血前参加宴会或吃了烤鸭亦可↑,关键在于从病史中获取这些信息.就不会误诊了.总胆红质明显升高,ALT中度升高,应鉴别是否存在其他原因,举例:孕妇剖腹产后出现黄疸转胺酶↑在县医院诊断急性肝炎转来我院,产妇自述,过去身体很好从未患过肝炎,因胎儿大,作剖腹产,产前静滴四环素1克/日,产后又用2天,之后逐渐出现尿黄,巩膜发黄,愈来愈深.保肝治疗效果不好,在县医院查乙肝五项(-),甲肝抗体(-).但有食欲减退.来我院复查肝功及HBsAg(-)考虑药物性肝炎,收住院用强的松治疗后好转出院.另有服诺氟沙星也可引起药物性肝炎.二、结合主诉和体检来推测那个系统有病变:1浅表淋巴结有无肿大、甲状腺杂音.2肺部有无实变体征或湿罗音3心脏有无杂音4腹部肝脾有无肿大,腹水情况.举例:淤胆性肝炎(四环素、诺氟沙星)5脑部颈部有无阻力神经病理征.6皮肤有无皮疹或出血点.三、除血尿便常规外应补充做那些化验1血培养+药敏(基层目前不能做,今后应创造条件,逐步推广)2胸片3腹部超声检查4腰穿5淋巴结活检6痰或体液涂片检查、超声心动图(2000-3-3),显示三尖瓣上3×2.5x2cm3的赘生物胸片,双肺散在浸润阴影CT,双肺有多发肺梗塞加感染手术切除赘生物中大量菌丝切片,PAS染色(×500)切除赘生物银染色,可见大量黑色菌丝(×500)四、根据病情轻重选择口服、肌注、静滴1病情轻的可选口服的青霉素或头孢菌素类如阿莫西林或加克拉维酸,头孢拉丁或头孢呋辛.另外亦可选红霉素,罗红霉素,阿奇霉素等,对泌尿和肠道感染可选喹诺酮类口服.2中等重的可选肌肉注射青霉素,头孢唑林,头孢曲松,阿米卡星,庆大霉素等.3重症感染必须选静脉滴注,常联合两种或两种以上抗菌药物,由于病情危重,死亡率高,应争取时间,用药覆盖面相对广,可取碳青霉烯类+丁胺卡那或万古(或利奈唑胺);如存在免疫功能低下(有基础病或骨髓移植有真菌感染可疑者)+抗真菌药,等病情有好转或血培养有结果后可立即进行调整.不宜长期联合应用广谱抗生素超过7天.因为容易发生真菌感染或多重耐药菌,及抗生素相关腹泻.五、根据已有的病史体检和化验推断是那种病可能性大然后选择抗生素1重症呼吸道感染如系社区感染以肺炎链球菌、支原体、嗜血流感杆菌、多见首选宜用青霉素、阿莫西林/克拉维酸、或三代头孢菌素(他定、曲松或加头孢哌酮/舒巴坦或特治星)如肾功能正常可加阿米卡星联用.如系院内获得的肺感病原菌以G-杆菌为主药物首选头孢吡肟或头孢曲松+阿米卡星,用药前先送痰培养,待结果出报告后可根据药敏调整用药.危重者血或痰培养为非发酵菌可立即用亚胺培南或美洛培南+氨基糖苷类.血培养有意义,痰培养仅供临床参考.如系免疫低下者痰涂片找到菌丝可直接用两联的抗真菌药.、2感染性心内膜炎有先天性心脏病或风心未行手术,其常见病原菌为草绿色链球菌、葡萄球菌、肠球菌宜选青霉素或安灭菌加万古霉素或替考拉宁或阿米卡星.经瓣膜置换术后病原菌常与近期手术有关,肠道或泌尿道手术后有肠杆菌科和肠球菌,导管的安置常有金葡球菌或MRSA、CNS、肠球菌或念珠菌,应拔除导管作培养后用抗生素,等培养结果后再行调整.由于二次换瓣易再感染,且死亡率高用药覆盖面要广可选头孢三代/舒巴坦+万古+甲硝唑,亦可短期用美洛培南+万古或阿米卡星,肠球菌宜选替考拉宁.如遇耐药的MRSA可选利奈唑胺或达托霉素.感染性心内膜炎用药疗程需2-4周,个别可延长至6-8周,赘生物大的宜早期手术,因为易复发.真菌性心内膜炎治疗的疗程更长可达8周至6个月,由于真菌性心内膜炎的赘生物大而脆,易脱落造成栓塞影响脏器功能,亦需考虑早期手术切除赘生物和瓣膜置换.3血流感染如为社区获得的病原菌有金葡菌、MRSA、MSSA、肠球菌或肠杆菌科细菌.宜选苯唑西林或氯唑西林,耐药选万古、去甲万古、替考拉宁、利奈唑胺或达托霉素亦可加阿米卡星.如为院内获得的病原菌有经手术后,导管的放置,腹腔内窥镜导致的大肠埃希菌、肺炎克雷白杆菌、非发酵菌等宜选亚胺培南或美洛培南+阿米卡星等,如培养有真菌亦应加用抗真菌药.血流感染有时合并皮下或肌肉脓肿必须进行切开引流,因此对血流感染患者查体应注意发现深部脓肿,只有充分引流才能控制感染.单纯用抗菌药物不能治愈.基层医师应警惕对临床疑血流感染者,不可随意用激素来退热,激素将使血流感染扩散,病情加重,死亡率升高.又如为导管相关的血流感染,一旦怀疑则必须拔除导管.4中枢神经系统感染如为社区感染的病原菌有细菌、病毒、结核和真菌.流脑和肺炎链球菌常规用青霉素对青霉素过敏可用氯霉素或磺胺嘧啶.氯霉素对厌氧菌亦有效,且能透过血脑屏障.病毒性是自限的不需用抗生素,如是疱疹病毒可用阿昔洛韦.结核性用联合多个抗结核药以防耐药,真菌以白念最常见可选用氟康唑,如有耐药再改伏立康唑或卡泊芬净,隐球菌可选两性霉素B+5FC院内感染的常与颅脑或鼻窦手术相关病原菌有金葡菌、大肠埃希菌,克雷白杆菌、黄杆菌、铜绿假单胞菌,药物需根据能否透过血脑屏障,细菌敏感性来选用.5其他系统感染主要根据病原菌G+G-等选用不同抗菌药物.六根据肝肾功能调节抗菌药物如有肝功能或肾功能受损,则尽量选择对肝肾损伤轻的药.如必须用时,则应根据肝肾情况适当减量.七年龄区别老年或婴幼儿因为脏器功能的衰退,剂量要进行调整.八妊娠和哺乳妇女由于有些药能分泌至乳汁中或影响胎儿,妊娠或哺乳妇女应慎用.九注意药物的不良反应用抗菌药物过程中应该注意药物的过敏和毒性反应.同时亦应发现药品质量问题,如有不良反应或质量问题需及时上报.必