最新欧盟GMP附录1无菌药品修订概念稿解读

最新欧盟GMP附录1无菌药品修订概念稿解读马义岭ISPEC&Q讲师奥星设备与工艺系统事业部副总经理[e-mail]151001170272/55欧盟GMP附录1无菌药品修订概念稿发布背景•2015年2月5日•EMA在其网站公布Conceptpaperontherevisionofannex1oftheguidelinesongoodmanufacturingpractice–manufactureofsterilemedicinalproducts•附录一良好的生产管理规范-无菌药品修订概念稿3/55欧盟GMP附录1无菌药品修订稿计划实施时间时间事件2014年9月制作概念文件草案2014年10月批准概念文件草案2015年2月放行征求意见2015年3月提交意见截止日期2015年5月PIC/S委员会讨论2015年6月GMDP检查员工作组讨论2015年6-9月其他工作方讨论2015年10月建议发行指南草案日期4/55欧盟GMP附录1无菌药品修订历程文件历史日期2003年5月30日版本的生效日期2003年9月修订了洁净室分级表排布，包括培养基模拟试验、生物负载监测以及轧盖的要求2005年11月到2007年12月修订的指南开始实施以及替代日期2009年3月1日轧盖条款实施日期2010年3月1日5/55欧盟GMP附录1无菌药品现行版目录目录原则消毒总则生产洁净室和洁净通风设备的级别灭菌洁净室和洁净通风设备的监测热力灭菌隔离技术湿热灭菌吹/灌/封技术干热灭菌最终灭菌设备辐射灭菌无菌制备环氧乙烷灭菌人员非最终灭菌药品的过滤厂房无菌产品的最终处理设备质量控制6/55欧盟GMP附录1无菌药品修订稿将替代•欧盟药品法规第四卷：附录1无菌药品•对于PIC/S参与方：PE009-11：附录1无菌药品7/55欧盟GMP附录1无菌药品修订内容•将考虑其它变更过的GMP相关章节和附录以及其他法规文件。8/55解读-影响附录1修订的GMP章节•欧盟GMP第一部分–第三章厂房与设备–第五章生产第三章、第五章EC在2015.2.12日签发，主要原因为规定毒理学评估实施时限的规定：1、共用生产设施中新引入的所有药品自2015年6月1日起实施；2、仅生产人用药品或人药兽药均生产的共用生产设施中，在2015年5月31日前已引入的药品自2015年12月1日起实施；3、仅生产兽药产品的共用生产设施中，在2015年5月31日前已引入的兽药产品自2016年6月1日起实施。9/55解读-变更的GMP章节-厂房与设备修订概要•3.6节中增加防止交叉污染的措施应与其风险级别相适应，同时规定了需使用专用设施的生产情况。•质量风险管理是EUGMP修订的核心。•将质量风险管理放在了同生产质量管理、质量控制、质量保证同等的位置。10/55厂房-生产区•3.6所有的产品应当通过恰当的设计与制造设施操作来避免交叉污染。预防交叉污染的措施应当与风险一致。应当使用质量风险管理基本原则来评估与控制风险。•根据风险的水平，可能必须采用专用厂房和设备来生产和/或包装，以控制某些药品所具有的风险。•当药品呈现下列风险，制造需要用专用设施：–该风险不能通过操作，和/或，技术措施足够控制，–毒理学科学数据无法支持对风险进行控制（例如，象-内酰胺一样的高致敏物料），或–通过毒理学评估所获得的相关残留限度不能采用经过验证的分析方法检测得到满意的结果。•更多指南可以在5章和附录2、3、4、5、6找到。11/55解读-变更的GMP章节-生产修订概要•对第17至21节做出了变更，包括增加一个新节，来改进预防交叉污染的指南，并参阅毒理学评价指南。同样也对第27至第30节，包括增加一个供应企业资质新节，来反映制造许可持有人的法律义务，以确保原料药按照药品生产质量管理规范进行生产。这些变更包括供应链可追溯性。增加了第35与36节，来澄清与协调有关对起始物料测试期望，而第71节介绍了供应限制指南。12/55欧盟GMP附录1无菌药品修订内容•这次修订是在技术方面和按照ICHQ9和Q10指南进行的GMP方面重大变更。•修订的指南将要明确在无菌药品生产的设备、设施、工艺的设计和执行中，应该多大程度上遵循Q9和Q10的要求。13/55解读-无菌药品最终灭菌非最终灭菌14/55解读-质量风险管理理念的引入该岗位会发生什么污染的风险？哪些风险是不能接受的（关键的）？需要哪些控制措施？建立污染控制标准回顾标准是否能控制风险？风险审核风险交流风险评估风险评价不可接受风险控制风险分析风险识别审核活动风险接受启动质量风险管理程序质量风险管理程序的输出/结果风险管理工具风险控制15/55解读-无菌核心是最高风险无菌保障人员设备无菌生产线工艺公用工程偏差消毒灭菌QAQC培养基灌装16/55解读-无菌药品生产的保护对象保护产品保护与产品接触的无菌工艺表面保护直接接触产品的内包材和灌装容器17/55解读-无菌药品保护和避免污染化学和微生物污染途径通过人员，物料或设备污染悬浮粒子污染18/55解读-无菌药品的污染源污染类型举例来源（举例）降低风险的方法非活性（微粒）•金属微粒•服装纤维•设备•操作人员的服装•外界空气•供水通过高效过滤器去除外界空气中的粒子。用置换通风或稀释通风系统去除内部污染。•与产品接触部件的清洁和灭菌•穿和脱工作服区域分开•纯化水系统活性•细菌（繁殖体和芽孢）•酵母菌，霉菌•人员•水•外界空气•设备，工具•辅料，活性成分•使用自动化技术和隔离技术等最大程度的减少或消除对无菌核心区的干扰•用高效过滤器过滤空气，稀释空气中的悬浮粒子•穿和脱工作服区域分开•溶液的无菌过滤（0.2μm）•用蒸汽或辐射对容器/胶塞进行灭菌内毒素（并不总与空气中的浮游菌有关）•来自某些微生物的细胞膜碎片（通常在水中）•湿的设备更换组件，湿的容器/胶塞暴露一段时间后限定设备组件清洗后到开始灭菌的时间等。•热的氢氧化钠溶液•干热灭菌（250℃），时间依据具体设备制定19/55解读-无菌药品生产过程中污染途径污染途径污染物的类型危害程度无菌工艺要求程度预防手段直接污染•容器、管道污染•人员的手指•无菌部件•内包装材料严重•几率大•污染负荷高•涉及范围广•有可能整批报废无菌/消毒•操作人员手部的无菌要求与无菌操作行为•无菌工艺部件的灭菌与密闭转移•隔离与封闭控制•内包装材料的灭菌与灭菌后保护•单向气流的局部保护•微生物与粒子的连续监测与评价间接污染•无菌灌装区的空气•操作人员的身体一般•几率小•污染负荷低•涉及范围小消毒•区域的封闭控制•人员的培训与更衣•高效过滤器•区域的气流设计与控制•日常的消毒与监测20/55解读-制药项目生命周期风险管理设计审核变更管理工艺知识法规公司质量产品知识需求技术说明和设计确证接受和放行良好工程质量管理规范运行参考：ASTME2500-1321/55解读-制药项目设计实现设计需求确定和可接受标准设计交付设计开发设计审核风险管理/评估变更管理22/55解读-无菌药品生产设施设计考虑点剂型：液体、乳剂、粉末或半固体产品是否促进微生物生长产品是否有潜在毒性或毒性，生产时可能对人员造成伤害12323/55解读-影响无菌药品生产设施设计的因素包装（西林瓶，安瓿等）是否有亚批或连续工艺（例如：灭菌隧道）规模或产量的要求潜在的交叉污染，对敏感成分需早期考虑产品如何进出生产区域通过设计或其他控制方法降低风险24/55解读-无菌药品的关键工艺步骤无菌生产的关键工艺步骤是指对已灭菌的产品、容器/胶塞暴露到空气中或表面的操作。配料配制和无菌过滤转运至冻干机灌装和加塞（初级密封）直接接触产品的容器和胶塞的准备，灭菌和除热原已灭菌设备的部件的储存和转运工艺储罐和直接接触产品设备的清洁和灭菌25/55解读-无菌药品生产-配料与称重集中式配料•适用于固体活性成分和辅料•考虑因素：•洁净级别•降低混淆的风险分散式配料•适用于水和溶剂•考虑因素：•配料间•降低混淆和交叉污染的风险26/55解读-无菌药品生产-配制•公用工程要求•区域洁净级别要求•交叉污染•清洁用品的清洁和存储•人员•洁净和非洁净的设备•原料和废弃物的流向27/55解读-无菌药品生产-除菌过滤•无菌组装系统：容器、管道和系统组件经过人工清洗或机器清洗，灭菌柜灭菌后，采用无菌操作进行组装•在线灭菌系统（SIP）：容器、管道和系统组件经过在线清洗和灭菌28/55解读-无菌药品生产-容器准备必须控制的污染生物负荷内毒素外来微粒外来化学物质29/55解读-无菌药品生产-无菌转运API运输制剂微生物内毒素微粒30/55解读-无菌药品生产-灌装加塞灌装工艺是一个高度无菌的过程：•产品除菌：无菌配制过滤工艺•包材除菌：清洗除热原工艺•灌装过程除菌：洁净环境的控制无菌包装产品微生物包材产品装填与密封杀菌杀菌无菌区31/55解读-无菌药品生产-吹灌封BFS（吹灌封）工艺有一下几步组成：•通过挤压塑料颗粒制成瓶坯•在模具中吹制成瓶•灌装产品•瓶封口•出瓶并检查完整性32/55解读-无菌药品生产-冷冻干燥•小瓶从灌装区到冻干机的转运•可以考虑自动装载系统•在线清洗（CIP）/在线灭菌（SIP）33/55解读-无菌药品生产-轧盖•轧盖机是污染源，会产生大量的金属微粒•合适的压差保证不会污染灌装区域34/55解读-无菌药品生产过程中开放式和密闭式生产开放式生产灭菌前打开已清洁的设备打开并卸载工艺设备组件设备组件的无菌装配敞口容器灌装，比如安瓿和西林瓶密闭式生产物料采用密闭无菌容器转运API重结晶容器产品或原料经密闭无菌管路转运全密闭玻瓶或密闭安瓿的转运和储存35/55解读-无菌药品生产设备的维护•维保项目•技术培训•维保项目通过质量部审核•工程变更管理程序•关键性评估•设备总清单•经批准的承包商名单•维保计划•工作概要•偏差报告•GMP培训•维保控制防止交叉污染修复资产优化基本维保增加的维保活动最佳维保•趋势分析•供应商审计•持续改进•备件管理•承包商培训管理•工程系统的预防和监测•预防性维保•楼宇管理系统（BMS）良好维保参考：ISPE维保指南36/55解读-无菌药品生产设备的维护策略•系统描述和组件分类•风险评估•原设备生产商建议•历史数据回顾•类似设备的操作经验•工艺要求•维保频率和允差•备件管理策略和要求37/55解读-无菌药品生产设备的维护考量维保变更控制合同管理采购自检或评估维保系统和执行维保计划和作业指令维保等级风险评估备件申请缺陷角色和职责培训方案培训计划性能管理延迟维保维保界面库存管理38/55欧盟GMP附录1无菌药品修订内容•将包括以前没有包括到的新技术领域和工艺。•在现行版本的附录1中提到了两个技术–隔离技术–吹/灌/封技术39/55解读-新技术的引入过程分析技术（PAT）一次性技术VHP灭菌40/55VHP灭菌的应用•无菌测试隔离器•无菌灌装线•一般工作区域•传递房间和传递窗•鸡蛋/病毒生产房间•设备表面–冻干机–蒸汽灭菌器用于仪器、电脑等物品传送–其他，等等41/55VHP灭菌的优势1.常温消毒（4-80°C）2.过程中没有残留物(不需要额外的清洗)3.无毒副产品产生4.优良的材料兼容性(包括电子产品)5.可验证性(过程控制)6.环保型产品(健康&安全)7.可以通过高效过滤器(玻璃纤维)8.广谱杀菌（涵盖多种微生物）9.低浓度情况下的快速杀菌循环过程42/55VHP灭菌的示例VHP模块式系统整合HVAC的房间灭菌方式与AHU供应管道的连接铆在管道上VHPAirFlow管道cPVC平板装在管道上，带有硅树脂密封，然后用铆钉固定。与AHU供应管道的连接43/55VHP灭菌的示例VHPM1000T4•适用于大型房间，一次能处理大约1000立方米的空间•固定型，需要整合HVAC房间灭菌方式•连接每个空调系统的主送风管道44/55VHP灭菌的示例•根据项目不同的需求，所有的AHU区域可以一个接一个的进行灭菌，或同时灭菌。•每个AHU系统灭菌时，周边不需要密封，周围区域能继续操作。•生物除污染阶段时间大约120分钟。•每个AHU区域排风时间大约4小时。45/55一次